5-氟尿苷棕櫚酸酯脂質(zhì)體的制備及其細(xì)胞毒性研究.pdf

1、5-氟尿苷(5-fluorouridine，5-FUR)是制備多種抗腫瘤、抗病毒藥物(如氟鐵龍、卡培他濱)的原料藥，其抗腫瘤活性遠(yuǎn)高于目前臨床上使用的氟尿嘧啶類藥物，但因無(wú)選擇性，毒副作用大，如：白細(xì)胞減少、血小板減少、消化道毒等，而未用于臨床。 脂質(zhì)體是一種良好的藥物載體，與細(xì)胞膜的組成相似，能顯著增強(qiáng)細(xì)胞攝取，從而減少藥物劑量，提高藥物療效，降低不良反應(yīng)。近年來(lái)，人們對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行改良，用一系列的生物分子對(duì)脂質(zhì)體表面進(jìn)行修飾，

2、設(shè)計(jì)出pH敏感脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體等具有主動(dòng)靶向功能的新劑型(Targeted drug delivery systems，TDDS)，近一步增強(qiáng)了脂質(zhì)體作為藥物載體的一系列優(yōu)點(diǎn)。將脂質(zhì)體做為5-FUR的載體，理論上能降低藥物毒副作用，發(fā)揮藥物的抗腫瘤活性。但5-FUR為親水性藥物，脂質(zhì)體包封率較低。本文在不改變5-FUR藥物活性的前提下，通過(guò)對(duì)5-FUR戊糖環(huán)上5’羥基進(jìn)行酯化修飾，使其轉(zhuǎn)變?yōu)橹苄缘那八?-氟尿苷棕櫚酸酯(5'-Pal

3、mitoyl-5-Fluorouridine 5-FURP)，提高脂質(zhì)體包封率。 本文采用逆向蒸發(fā)法分別制備5-氟尿苷棕櫚酸酯脂質(zhì)體(5'-Palmitoyl-5-Fluorouridine liposome,5-FURP-L)。通過(guò)正交實(shí)驗(yàn)，篩選出制備5-FLIRP脂質(zhì)體的最佳處方：藥脂比1:10，磷脂-膽固醇比例3:1，超聲時(shí)間5min。以最佳處方制備的脂質(zhì)體平均包封率為94.35％。采用紫外分光光度法測(cè)定脂質(zhì)體制劑中5-F

4、URP的含量與包封率。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明該方法靈敏度高，可滿足檢測(cè)需要。用倒置相差顯微鏡觀察5-FURP-L呈圓而規(guī)則的小單室結(jié)構(gòu)。將脂質(zhì)體分別在4℃和25℃下密閉放置1個(gè)月，以包封率、脂質(zhì)體中磷脂含量變化為指標(biāo)考察其穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，脂質(zhì)體于4℃貯存時(shí)，以上指標(biāo)無(wú)顯著變化，脂質(zhì)體比較穩(wěn)定。脂質(zhì)體的體外釋藥實(shí)驗(yàn)表明5-FLIRP經(jīng)脂質(zhì)體包裹后具有較好的緩釋效果。 本文以人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7，人鼻咽癌細(xì)胞系CNE-1，人喉癌細(xì)胞系H