鹽酸伊立替康-氟脲苷復(fù)方脂質(zhì)體的研究.pdf

1、聯(lián)合化療已成為國(guó)內(nèi)外腫瘤臨床化療的標(biāo)準(zhǔn)方案，其給藥劑量遵循“越多越好”的原則。但是這一原則忽略了藥物間相互作用對(duì)藥效的影響。鹽酸伊立替康和氟尿嘧啶聯(lián)合化療是治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，氟脲苷是5-氟尿嘧啶的脫氧核糖核苷衍生物，與5-氟尿嘧啶有同等甚至更優(yōu)的療效，并且毒性小。實(shí)驗(yàn)證明，鹽酸伊立替康與氟脲苷在摩爾比為1:5到5:1范圍內(nèi)為非拮抗比例，療效最佳。傳統(tǒng)的給藥方法難以維持兩種藥物在體內(nèi)的比例，而復(fù)方脂質(zhì)體可以同時(shí)包載兩種藥物

2、，調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為以達(dá)到藥物在體內(nèi)維持比例穩(wěn)定的目的。
　　本研究以鹽酸伊立替康和氟脲苷作為模型藥物制備及優(yōu)化復(fù)方脂質(zhì)體，并對(duì)其進(jìn)行大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)、小鼠腫瘤藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，最終得到使藥物能夠在體內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間保持固定比例的復(fù)方脂質(zhì)體。
　　首先建立鹽酸伊立替康和氟脲苷的有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定方法；通過(guò)單因素考察，以脂質(zhì)體外觀、粒徑、包封率為指標(biāo)初步篩選出處方及制備工藝；通過(guò)大鼠藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)一步優(yōu)化處方；建立體內(nèi)藥物含量

3、測(cè)定方法，評(píng)價(jià)復(fù)方脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和小鼠腫瘤藥動(dòng)學(xué)行為；進(jìn)行S180裸鼠實(shí)驗(yàn)和PDX裸鼠實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)復(fù)方脂質(zhì)體藥效。
　　經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)最終確定了制劑處方：DSPE-mPEG2000:(DSPC:DSPG：Chol=7:2:1)=1：30（摩爾比），并且確定了制劑工藝：采用薄膜分散法制膜，水浴溫度為75℃，洗膜液為250 mmol/L的硫酸銨溶液，空白脂質(zhì)體用200 nm和100 nm微孔濾膜各過(guò)膜5次整粒，然后超濾除去外水相中的硫

4、酸銨至電導(dǎo)率約為20?s/cm，在50℃溫水中水浴15 min同時(shí)包載鹽酸伊立替康和氟脲苷，藥脂比為1:10（以鹽酸伊立替康計(jì)算），最后超濾除去游離藥物即得，制得的復(fù)方脂質(zhì)體為淡藍(lán)色半透明混懸液，粒徑在120 nm~140 nm范圍內(nèi)，鹽酸伊立替康包封率約為90％，氟脲苷包封率約為5%；建立了HPLC-MS法測(cè)定大鼠血藥濃度，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)：按照鹽酸伊立替康計(jì)算，復(fù)方脂質(zhì)體的MRT為復(fù)方溶液的10倍，藥時(shí)曲線下面積為復(fù)方溶液的500多倍

5、；并且能在8 h內(nèi)維持血液中藥物比例在1:5~5:1范圍內(nèi)；建立了HPLC-MS法測(cè)定小鼠腫瘤內(nèi)藥物含量，結(jié)果顯示在給藥后2h腫瘤中藥物達(dá)到最大濃度，復(fù)方脂質(zhì)體與復(fù)方溶液相比能夠明顯增加藥物在腫瘤部位的濃度，并且在8h內(nèi)維持腫瘤部位藥物比例在1:5~5:1范圍內(nèi)，這證實(shí)了鹽酸伊立替康/氟脲苷復(fù)方脂質(zhì)體具有長(zhǎng)循環(huán)作用，并且能夠在體內(nèi)一定時(shí)間內(nèi)維持藥物比例的穩(wěn)定。S180荷瘤小鼠藥效試驗(yàn)中復(fù)方脂質(zhì)體的抑瘤率為93.06%，單方脂質(zhì)體為79.