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1、聯(lián)合化療已成為國(guó)內(nèi)外腫瘤臨床化療的標(biāo)準(zhǔn)方案,其給藥劑量遵循“越多越好”的原則。但是這一原則忽略了藥物間相互作用對(duì)藥效的影響。鹽酸伊立替康和氟尿嘧啶聯(lián)合化療是治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)化療方案,氟脲苷是5-氟尿嘧啶的脫氧核糖核苷衍生物,與5-氟尿嘧啶有同等甚至更優(yōu)的療效,并且毒性小。實(shí)驗(yàn)證明,鹽酸伊立替康與氟脲苷在摩爾比為1:5到5:1范圍內(nèi)為非拮抗比例,療效最佳。傳統(tǒng)的給藥方法難以維持兩種藥物在體內(nèi)的比例,而復(fù)方脂質(zhì)體可以同時(shí)包載兩種藥物
2、,調(diào)節(jié)藥物在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)行為以達(dá)到藥物在體內(nèi)維持比例穩(wěn)定的目的。
本研究以鹽酸伊立替康和氟脲苷作為模型藥物制備及優(yōu)化復(fù)方脂質(zhì)體,并對(duì)其進(jìn)行大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)、小鼠腫瘤藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn),最終得到使藥物能夠在體內(nèi)較長(zhǎng)時(shí)間保持固定比例的復(fù)方脂質(zhì)體。
首先建立鹽酸伊立替康和氟脲苷的有關(guān)物質(zhì)和含量測(cè)定方法;通過單因素考察,以脂質(zhì)體外觀、粒徑、包封率為指標(biāo)初步篩選出處方及制備工藝;通過大鼠藥動(dòng)學(xué)研究進(jìn)一步優(yōu)化處方;建立體內(nèi)藥物含量
3、測(cè)定方法,評(píng)價(jià)復(fù)方脂質(zhì)體在大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)和小鼠腫瘤藥動(dòng)學(xué)行為;進(jìn)行S180裸鼠實(shí)驗(yàn)和PDX裸鼠實(shí)驗(yàn),評(píng)價(jià)復(fù)方脂質(zhì)體藥效。
經(jīng)過實(shí)驗(yàn)最終確定了制劑處方:DSPE-mPEG2000:(DSPC:DSPG:Chol=7:2:1)=1:30(摩爾比),并且確定了制劑工藝:采用薄膜分散法制膜,水浴溫度為75℃,洗膜液為250 mmol/L的硫酸銨溶液,空白脂質(zhì)體用200 nm和100 nm微孔濾膜各過膜5次整粒,然后超濾除去外水相中的硫
4、酸銨至電導(dǎo)率約為20?s/cm,在50℃溫水中水浴15 min同時(shí)包載鹽酸伊立替康和氟脲苷,藥脂比為1:10(以鹽酸伊立替康計(jì)算),最后超濾除去游離藥物即得,制得的復(fù)方脂質(zhì)體為淡藍(lán)色半透明混懸液,粒徑在120 nm~140 nm范圍內(nèi),鹽酸伊立替康包封率約為90%,氟脲苷包封率約為5%;建立了HPLC-MS法測(cè)定大鼠血藥濃度,計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù):按照鹽酸伊立替康計(jì)算,復(fù)方脂質(zhì)體的MRT為復(fù)方溶液的10倍,藥時(shí)曲線下面積為復(fù)方溶液的500多倍
5、;并且能在8 h內(nèi)維持血液中藥物比例在1:5~5:1范圍內(nèi);建立了HPLC-MS法測(cè)定小鼠腫瘤內(nèi)藥物含量,結(jié)果顯示在給藥后2h腫瘤中藥物達(dá)到最大濃度,復(fù)方脂質(zhì)體與復(fù)方溶液相比能夠明顯增加藥物在腫瘤部位的濃度,并且在8h內(nèi)維持腫瘤部位藥物比例在1:5~5:1范圍內(nèi),這證實(shí)了鹽酸伊立替康/氟脲苷復(fù)方脂質(zhì)體具有長(zhǎng)循環(huán)作用,并且能夠在體內(nèi)一定時(shí)間內(nèi)維持藥物比例的穩(wěn)定。S180荷瘤小鼠藥效試驗(yàn)中復(fù)方脂質(zhì)體的抑瘤率為93.06%,單方脂質(zhì)體為79.
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