1-芥子?；?4-芐基哌嗪類似物的合成及其體外體內(nèi)藥理活性的研究.pdf

1、研究背景:阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病,其病理機制尚不明了,自由基損傷和炎癥反應(yīng)可能是該病的發(fā)生與發(fā)展機制之一。本研究合成的一系列1-芥子?；?4-芐基哌嗪類似物具有良好的清除自由基和抗炎的藥理活性,可能具有抗AD的作用。本研究為探索開發(fā)療效更好、特異性更強、副作用低的治療AD的藥物做一些基礎(chǔ)的工作。
　　目的:先導(dǎo)化合物芥子酸具有清除自由基、抗氧化和抗炎等藥理作用。芥子酸的

2、結(jié)構(gòu)中具有多個可供改造的位點,本研究通過對芥子酸進行結(jié)構(gòu)改造,設(shè)計合成一系列1-芥子?；?4-芐基哌嗪類似物并進行體內(nèi)、體外藥理實驗。
　　材料與方法:合成部分丁香醛和丙二酸經(jīng)Knoevenagel縮合反應(yīng)制備芥子酸、芥子酸酚羥基經(jīng)乙?；M行保護后制備芥子酰氯、再與自制N-取代芐基哌嗪反應(yīng),最后除去酚羥基上的乙酰保護基合成了一系列1-芥子?；?4-芐基哌嗪類似物。藥理部分用鄰二氮菲-Fe2+氧化法測定1-芥子?；?4-芐基哌嗪類似

3、物清除羥自由基(·OH)的活性,用DPPH法中的靜力學(xué)法測定其清除1,1-二苯基苦基苯肼自由基(DPPH?)的活性,用小鼠耳腫脹法測定其抗炎作用。
　　結(jié)果:合成部分合成了10個1-芥子酰基-4-芐基哌嗪類似物,結(jié)構(gòu)均通過EA、MS、1HNMR、IR確證。
　　藥理部分:
　　1.清除·OH
　?、賁A3、SA4、SA5、SA6、SA7、SA9的效能(Emax)高于陽性對照藥Vc(p﹤0.01),這些目標(biāo)化合物的

4、芐基苯環(huán)上分別有3-CH3、2-CH3、4-OCH3、3-OCH3、2-OCH3和3-Cl取代。
　?、赟A6和SA10效價(IC50)低于陽性對照藥Vc(p﹤0.01),這兩個目標(biāo)化合物的芐基苯環(huán)上分別有3-OCH3和2-Cl取代。
　　③SA1、SA2、SA6、SA8和SA10擬合直線的斜率(b)低于陽性對照藥Vc(p﹤0.01),這些目標(biāo)化合物的芐基苯環(huán)上無取代或分別有4-CH3、3-OCH3、4-Cl、2-Cl取代。

5、
　?、苣繕?biāo)化合物在濃度為0.08~0.60mmol·L-1的范圍內(nèi),濃度和清除率有良好的線性關(guān)系(r﹥0.9,p﹤0.05)。
　　2.清除DPPH
　?、匐m然各化合物的效能(Emax)均小于陽性對照藥Vc(p﹤0.01),但它們的清除率都達(dá)到90％以上,說明目標(biāo)化合物均有較好的活性。
　　②10個目標(biāo)化合物效價(IC50)均高于陽性對照藥Vc(p﹤0.01)。
　　③SA6和SA10擬合直線的斜率(b)

6、低于陽性對照藥Vc(p﹤0.01),這兩個目標(biāo)化合物的芐基苯環(huán)上分別有3-OCH3、2-Cl取代。
　?、苣繕?biāo)化合物在濃度為0.15~0.02mmol·L-1的范圍內(nèi),濃度和清除率有良好的線性關(guān)系(r﹥0.9,p﹤0.05)。
　　3.抗炎作用
　?、訇栃詫φ账嶪bu和目標(biāo)化合物三個劑量組的腫脹度分別與空白對照組比較有顯著差異(p﹤0.05,p﹤0.01, p﹤0.001)。10個目標(biāo)化合物均顯示出對巴豆油所致小鼠耳廓

7、腫脹非特異炎癥反應(yīng)有明顯抑制作用。
　?、赟A1、SA5、SA6、SA7、SA8、SA9和SA10的抑制率均﹥30%(p﹤0.01),目標(biāo)化合物的芐基苯環(huán)上無取代或分別有4-OCH3,3-OCH3、2-OCH3、4-Cl,3-Cl和2-Cl取代時有抗炎作用,其中SA8、SA9和SA10的抑制率高于Ibu。
　?、跾A9效價(IC50)小于陽性對照藥Ibu, SA9的芐基苯環(huán)上有3-Cl取代。
　　④目標(biāo)化合物擬合直線的

8、斜率(b)均小于陽性對照藥Ibu。
　　⑤目標(biāo)化合物在濃度為50~200mg·kg-1的范圍內(nèi),濃度與抑制率有良好的線性關(guān)系。
　　結(jié)論:找到一條合成1-芥子?；?4-芐基哌嗪類似物的路線。體外體內(nèi)藥理實驗說明目標(biāo)化合物芐基苯環(huán)上取代基的類型和取代位置可影響其清除·OH、清除DPPH·和抗炎等藥理作用。所合成的10個目標(biāo)化合物中SA9(其芐基苯環(huán)上為3-Cl取代)清除自由基及抗炎的綜合作用最佳,值得進一步深入研究并可作為下一