ERK1-2-STAT3信號通路在H-,2-O-,2-預(yù)處理的適應(yīng)性細(xì)胞保護中的作用.pdf

1、細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinases，ERK1/2)是絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)家族的經(jīng)典轉(zhuǎn)導(dǎo)通路之一，是目前研究最為廣泛的ERK家族成員。ERK1/2可被MAPK酶(MEK1/2)激活，激活的MEK-ERK1/2信號引起ERK單體和二聚體的形成，然后通過被動擴散和主動運輸?shù)姆绞睫D(zhuǎn)入核內(nèi)與核底物結(jié)合，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)

2、錄因子(如Elk1，ATF2，Sap-1 α，c-myc，STAT等)及一些激酶的活性，進而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的靶基因如即早基因(IEG，如c-fos)、后期效應(yīng)基因和熱休克基因等的表達，促進蛋白合成，完成對細(xì)胞外刺激的反應(yīng)。一般認(rèn)為ERK通路在促進神經(jīng)元細(xì)胞增殖、分化及抑制細(xì)胞凋亡中發(fā)揮重要作用。其在預(yù)處理適應(yīng)性保護作用中的研究日漸受到重視，越來越多的資料表明ERK在預(yù)處理中具有重要作用。研究表明ERK參與了藥物或缺血預(yù)處理誘導(dǎo)的心肌延遲保

3、護作用，參與了氧化應(yīng)激預(yù)處理和腎臟缺血預(yù)處理的腎保護作用，但其是否參與H<,2>O<,2>預(yù)處理誘導(dǎo)的適應(yīng)性細(xì)胞保護作用尚有待于闡明。 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子(Signal transducers and activators of transcription， STATs)是一類脫氧核糖核酸(DNA)結(jié)合蛋白，由750～850個氨基酸組成，哺乳動物中STAT家族成員包括STAT<,1>、STAT<,2>、STAT<,3>、ST

4、AT<,4>、STAT<,5A>、STAT<,5B>和STAT<,6>等7種亞型。非受體型酪氨酸激酶超家族中Janus激酶(JAK)家族及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄活化蛋白家族STATs是細(xì)胞對細(xì)胞因子、生長因子等刺激因子等反應(yīng)的一些基本蛋白分子，構(gòu)成細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的經(jīng)典途徑JAK-STAT途徑。細(xì)胞因子激活JAK，后者磷酸化STAT，從而激活STAT蛋白，激活前的STAT蛋白屬于胞漿蛋白，而活化后的STAT則以同源或異源二聚體的形式移位到胞核，在

5、靶基因的啟動子區(qū)域與特定的DNA元件結(jié)合，發(fā)揮其生物學(xué)活性。STA3廣泛表達于不同類型的細(xì)胞和組織中，參與細(xì)胞生長，惡性轉(zhuǎn)化凋亡等功能的調(diào)控，近年來以后大量實驗證實STAT3與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腫瘤、心血管系統(tǒng)疾病等多種病理生理過程有著密切的關(guān)系。目前研究發(fā)現(xiàn)STAT可能是MAPK的天然底物之一，細(xì)胞中可能存在著MAPK-STAT這一信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的旁路調(diào)節(jié)方式，具體機制不明。另外，我們實驗室的余惠旻等研究證實100 μmol/L H<,2>

6、O<,2>預(yù)處理可以誘導(dǎo)STAT3的酪氨酸磷酸化以及核轉(zhuǎn)移，激活JAK-STAT信號通路，發(fā)揮適應(yīng)性神經(jīng)細(xì)胞保護作用。但ERK1/2信號通路在H<,2>O<,2>預(yù)處理誘導(dǎo)的適應(yīng)性細(xì)胞的保護中的作用及其機制尚未見報道，根據(jù)國內(nèi)外對ERK1/2及STAT3在預(yù)處理作用中的研究，推測，可能存在ERK1/2-STAT3信號通路介導(dǎo)H<,2>O<,2>預(yù)處理的適應(yīng)性細(xì)胞保護作用。為此，本研究主要探討：(1)100 μmol/L H<,2>O<,