粘膜相關(guān)淋巴瘤的臨床、病理預(yù)后分析及分子指標(biāo)研究.pdf

1、按照WHO2001淋巴造血組織分型，邊緣帶淋巴瘤可分為：結(jié)外邊緣帶淋巴瘤，結(jié)型邊緣帶淋巴瘤和脾邊緣帶淋巴瘤。本課題的研究對象是結(jié)外邊緣帶淋巴瘤(extranodal marginal zone lymphoma)，即粘膜相關(guān)(mucosa-associated lymphoidtissue，MALT)淋巴瘤。MALT淋巴瘤是一類起源于粘膜相關(guān)淋巴組織邊緣帶的B細胞性低度惡性非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin's Lymphoma，N

2、HL)。 胃腸道是MALT淋巴瘤最常見的累及部位，其他常見部位包括肺、腮腺、甲狀腺、皮膚、乳腺等。幽門螺桿菌(H pylori，HP)感染在胃MALT淋巴瘤的病因?qū)W地位已經(jīng)得到確認(rèn)，因此HP感染陽性的早期胃MALT淋巴瘤可以首選抗HP治療。MALT淋巴瘤原發(fā)部位的多樣性及治療上的特殊性，與臨床上常見的其他NHL有較大的不同。因此，尋找MALT淋巴瘤患者的不良預(yù)后模式，在治療上對預(yù)后不良的患者提前干預(yù)，是臨床上值得研究的課題。

3、 MALT淋巴瘤可分為含有大細胞和不含大細胞兩種病理形態(tài)，其中大細胞亞型有向彌漫大B細胞淋巴瘤(diffused large B cell lymphoma，DLBCL)轉(zhuǎn)化的潛能，預(yù)后較差。近幾年分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)胃腸MALT淋巴瘤和DLBCL擁有一些共同的染色體或基因結(jié)構(gòu)改變，如3q26.2-27，11q23-24片段擴增，t(3；14)(p14.1；q32)等。DLBCL中這些變異的發(fā)生率高于MALT淋巴瘤，可能與淋巴瘤轉(zhuǎn)化有

4、關(guān)。上述變異涉及四個重要的癌基因：PIK3CA、BCL-6、MLL和FOXP1基因。既往研究表明這四個癌基因及表達產(chǎn)物與多種實體瘤和血液病的預(yù)后有關(guān)，但在MALT淋巴瘤中的研究尚為空白或剛剛起步。因此，研究MALT淋巴瘤的兩種病理形態(tài)以及四種癌基因的表達產(chǎn)物，有可能找到新的有預(yù)后價值的指標(biāo)。 【目的】 1．探索MALT淋巴瘤(分為胃和非胃兩組)的臨床不良預(yù)后因素。 2．檢測PIK3CA、BCL-6、MLL、FOX

5、P14種蛋白在MALT淋巴瘤中的表達情況，結(jié)合臨床資料和病理分型，探討4種蛋白的預(yù)后價值。 3．檢測4種蛋白在胃腸無大細胞MALT淋巴瘤、大細胞MALT淋巴瘤和DLBCL中的表達率，初步闡述4種蛋白在轉(zhuǎn)化過程中的作用。 【方法】 1．收集1997年12月至2007年2月在中山醫(yī)學(xué)院診斷的MALT淋巴瘤病例進行回顧性臨床總結(jié)。運用Kaplan and Meier和log-rank方法，進行單因素生存分析，將P值有意

6、義的指標(biāo)納入Cox比例-風(fēng)險模型進行多因素生存分析，尋找獨立的預(yù)后因素。 2．收集中山醫(yī)學(xué)院病理蠟塊或切片保存良好的MALT淋巴瘤病例，進行大細胞亞型和非大細胞亞型的病理分型，同時運用免疫組化的方法檢測PIK3CA、BCL-6、MLL、FOXP14種蛋白的表達情況，并進行單因素和多因素生存分析。 3．收集轉(zhuǎn)化后的胃腸DLBCL，將胃腸組中MALT淋巴瘤兩種病理亞型與轉(zhuǎn)化后的DLBCL之間進行4種蛋白表達率的對比，運用趨勢

7、檢驗(Linear byLinear Association)的方法進行分析。 【結(jié)果】 1．全組90例患者中，淋巴結(jié)侵犯是總生存(Overall Survival,OS)的獨立預(yù)后指標(biāo)(P=0.012)，淋巴瘤國際預(yù)后評分指標(biāo)(International Prognostic Index，IPI)(P=0.005)和首程治療有無CR(P=0.030)是無進展生存(ProgressionFree Survival，PFS

8、)的獨立預(yù)后指標(biāo)。IPI評分是非胃組OS的獨立預(yù)后指標(biāo)(P=0.023)。 2．61例可供病理及分子指標(biāo)預(yù)后分析的患者中，大細胞亞型(P=0.011)是MALT淋巴瘤總生存的獨立預(yù)后指標(biāo)，大細胞亞型較非大細胞亞型無進展時間(Time to Progression，TTP)更短(P=0.026)，但不獨立。胃腸組中PIK3CA(胞漿)陽性表達的患者PFS更差(P=0.008)，并且是獨立的預(yù)后指標(biāo)。 3．胃腸組中MALT

9、淋巴瘤兩種病理亞型與轉(zhuǎn)化后的DLBCL對比， FOXP1強陽性在三組患者中的發(fā)生率依次逐漸升高，結(jié)果有統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.046)。 【結(jié)論】 1．臨床分析發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)侵犯、首程治療療效和IPI評分在MALT淋巴瘤可以獨立的識別預(yù)后不良的亞組，對患者的OS或PFS有重要影響。 2．病理及分子指標(biāo)研究發(fā)現(xiàn)，大細胞亞型較非大細胞亞型預(yù)后更差；PIK3CA作為一種新的分子預(yù)后指標(biāo)，胞漿陽性表達在胃腸組MALT淋巴瘤中可