氯維地平及其主要代謝物在Beagle犬體內(nèi)藥代動力學(xué)及大鼠組織分布研究.pdf

1、[目的]建立靈敏度高、方便快捷的LC-MS/MS方法分別測定Beagle犬血漿中和SD大鼠12個主要組織中氯維地平及其主要代謝物氯維地平酸（H152/81）的濃度，研究兩化合物在Beagle犬體內(nèi)的藥代動力學(xué)過程以及其在SD大鼠體內(nèi)的組織分布特征，比較丁酸氯維地平注射液國產(chǎn)受試制劑和原研參比制劑中氯維地平及H152/81的Tmax，Cmax，AUC等主要藥代動力學(xué)參數(shù)及其在組織中的含量分布，評價受試制劑丁酸氯維地平注射液與原研產(chǎn)品質(zhì)量的

2、一致性。
　　[方法]（1）Beagle犬體內(nèi)藥代動力學(xué)研究：采用隨機、二周期、雙交叉的設(shè)計，將10只健康雄性Beagle犬分為2組，每只犬的給藥方式和給藥劑量為：丁酸氯維地平注射液受試制劑或參比制劑靜脈恒速滴注，滴注速率17μg/kg/min，滴注時間40 min，于給藥前和給藥后2、5、10、20、30、40、42、45、50、60、70、80、90、120 min采集血樣。采用LC-MS/MS法測定犬血漿中的藥物濃度，使用D

3、AS3.0軟件計算藥動學(xué)參數(shù)和進行生物等效性分析。（2）SD大鼠體內(nèi)組織分布研究：將30只雄性SD大鼠隨機分為2大組，每組又分為3小組，每只大鼠的給藥劑量和給藥方式為：丁酸氯維地平注射液受試制劑或參比制劑5 mg/kg尾靜脈推注，分別于給藥后10 min、30 min和1.5 h股動脈放血處死大鼠，解剖獲得12個主要組織。采用LC-MS/MS法測定大鼠各個組織中的藥物含量，應(yīng)用SPSS17.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。
　　[結(jié)果]（1

4、）檢測方法：建立了LC-MS/MS法分別測定犬血漿中和大鼠組織中氯維地平及其主要代謝物的濃度。血漿中氯維地平和氯維地平酸的定量下限分別為0.3ng/mL和10ng/mL，平均相對回收率分別在96.39~102.73％和93.58~102.73%之間；組織中氯維地平和氯維地平酸的定量下限分別為0.03ng和10ng，平均相對回收率在分別在97.10~97.91%和91.67~102.73%之間，日內(nèi)、間精密度（RSD）均小于15%。（2）

5、Beagle犬體內(nèi)藥代動力學(xué)研究：10只Beagle犬單劑量靜脈恒速滴注丁酸氯維地平注射液后，通過測得的血藥濃度數(shù)據(jù)計算藥動學(xué)參數(shù)。以原研制劑作為參比，遠大醫(yī)藥（中國）有限公司研制的丁酸氯維地平注射液有效成分氯維地平的相對生物利用度為97.1±18.9％（以AUC0-t計算）；主要代謝產(chǎn)物氯維地平酸的相對生物利用度為93.4±10.6％（以AUC0-t計算）。經(jīng)方差分析、雙單側(cè)t檢驗、（1-2α）%置信期間法和Wilcoxon非參數(shù)檢驗

6、證明，兩制劑的Cmax，AUC0-t，AUC0-∞和Tmax均等效。（3） SD大鼠體內(nèi)組織分布研究：30只SD大鼠尾靜脈注射丁酸氯維地平注射液后，受試制劑和參比制劑中的氯維地平及其主要代謝產(chǎn)物在12個主要組織器官中各時間點（10min、30min和1.5h）的含量分布經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析顯示無顯著性差異。
　　[結(jié)論]本試驗分別建立了測定Beagle犬血漿中和大鼠組織中氯維地平及氯維地平酸濃度的LC-MS/MS法，所建立的檢測方法靈敏度