新型核苷類似物FNC在Beagle犬體內(nèi)的血漿動(dòng)力學(xué)及大鼠組織分布研究.pdf

1、FNC（2'-脫氧-2'-氟-4'-疊氮-核苷類似物）為鄭州大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院研發(fā)的一種新型核苷類似物。藥效學(xué)、毒理學(xué)研究表明，F(xiàn)NC毒性較低且具有很好的抗病毒、抗腫瘤作用。對(duì)胃癌、肝癌、肉瘤具有良好抗腫瘤活性[1，2]，具有很強(qiáng)的抗艾滋病毒(HIV)和乙肝病毒(HBV)活性[3-5]。FNC有望成為新型高效低毒的抗病毒、抗腫瘤核苷類藥物。
　　對(duì)FNC進(jìn)行非臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究有利于揭示FNC在動(dòng)物體內(nèi)的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，可為

2、藥物制劑的特性和質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)藥物的研究開(kāi)發(fā)起著重要作用，為指導(dǎo)臨床合理用藥提供參考信息。本實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)對(duì)FNC的藥代動(dòng)力學(xué)特征做了一些前期研究，包括FNC在嚙齒類動(dòng)物大鼠體內(nèi)的血漿動(dòng)力學(xué)、血漿蛋白結(jié)合率以及在大鼠體內(nèi)的排泄研究，其結(jié)果表明FNC在大鼠體內(nèi)生物利用度較高，灌胃給藥后在大鼠體內(nèi)過(guò)程符合一室模型，在有效劑量范圍具有線性動(dòng)力學(xué)特征，最后主要以原形及代謝物形式通過(guò)腎臟排泄[6];血漿蛋白結(jié)合率較低，有利于藥物快速分布發(fā)揮藥效。為

3、了全面評(píng)價(jià)FNC的藥代動(dòng)力學(xué)特征，需要進(jìn)一步進(jìn)行FNC在非嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特征研究，因而本實(shí)驗(yàn)進(jìn)行FNC在Beagle犬體內(nèi)的血漿動(dòng)力學(xué)以及在大鼠體內(nèi)的組織分布研究。
　　本研究主要分兩部分，具體內(nèi)容如下:
　　第一部分FNC在Beagle犬體內(nèi)的血漿動(dòng)力學(xué)研究
　　第一節(jié)Beagle犬血漿樣品中FNCHPLC-MS/MS定量分析方法的建立與驗(yàn)證
　　采用甲醇蛋白沉淀法對(duì)血漿樣品進(jìn)行前處理，用HPLC-

4、MS/MS方法對(duì)血漿樣品中的FNC進(jìn)行分離與檢測(cè)，優(yōu)化分析方法的色譜與質(zhì)譜條件，建立犬血漿中FNC的測(cè)定方法并對(duì)本分析方法進(jìn)行驗(yàn)證。結(jié)果顯示:經(jīng)過(guò)本實(shí)驗(yàn)建立的方法處理的樣品FNC在0.5-400ng·mL-1線性關(guān)系良好（R2＞0.99），定量限為0.5ng·mL-1，提取回收率在82.7％以上，日內(nèi)、日間的RSD均小于7.49％。本方法靈敏度和準(zhǔn)確度高，分析速度快，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果符合體內(nèi)藥物分析要求，且穩(wěn)定，能滿足分析大量樣品的需要。

5、
　　第二節(jié)FNC在Beagle犬體內(nèi)的血漿動(dòng)力學(xué)研究
　　Beagle犬單次經(jīng)口灌胃給藥FNC0.05、0.1、0.2mg·kg-1后，于不同時(shí)間點(diǎn)采血，血漿處理后用上述建立的HPLC-MS/MS法測(cè)定FNC的血藥濃度，用DAS3.0軟件采用非房室模型計(jì)算它的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。血漿中藥物的消除半衰期t1/2z分別為(3.91±0.64)h、(3.61±1.04)h和(4.92±0.83)h;峰濃度Cmax分別為(45.77±

6、5.08)、（80.47±8.88）和(200.57±34.11)ng·mL-1;AUC0-t分別為(227.53±23.98)、(375.85±74.84)和(1061.27±233.91)ng·h·mL-1，Cmax和AUC0-t均隨劑量增加而增加（P＜0.05），高、中、低劑量半衰期基本不變(p＞0.05)，在0.05-0.2mg·kg-1范圍內(nèi)符合線性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，雌雄犬口服FNC的藥代動(dòng)力學(xué)不存在性別差異。
　　第二部分F

7、NC在大鼠體內(nèi)的組織分布研究
　　建立并驗(yàn)證FNC在大鼠組織中的HPLC-MS/MS分析方法，測(cè)定大鼠經(jīng)口灌胃給藥FNC制劑0.52mg·kg-1后組織中的FNC濃度，研究FNC在大鼠體內(nèi)的組織分布情況。結(jié)果表明本實(shí)驗(yàn)建立的分析方法靈敏度和準(zhǔn)確度高，方法學(xué)驗(yàn)證結(jié)果均符合體內(nèi)藥物分析要求，適合組織樣品中FNC的分析檢測(cè)。給藥后FNC分布最多的組織是免疫器官胸腺和脾臟且消除較慢，胸腺中FNC含量在給藥后12h達(dá)到最大，脾臟中FNC的濃