手性藥物與藥物動(dòng)力學(xué)

1、手性藥物藥代動(dòng)力學(xué),劉曉東,一、問題提出,藥物50%是手性藥物，除天然產(chǎn)物外，合成的藥物多以外消旋體出現(xiàn)在市場上。手性：生物系統(tǒng)的基本特征。許多內(nèi)源性物質(zhì)如激素、神經(jīng)遞質(zhì)等都具有手性特征。藥物體內(nèi)過程涉及到與這些生物大分子間的相互作用，必然存在手性問題。,術(shù)語：優(yōu)映體與劣映體優(yōu)映體（eutomer） ：活性強(qiáng)的對(duì)映體劣映體（distomer） ：活性低或無活性的對(duì)映體優(yōu)/劣比（eutomer /distomer, ER）：兩者

2、的比值,二、手性藥物的生物活性,1、手性藥物的作用模式,對(duì)映體與手性生物大分子的Easson和Steman三點(diǎn)作用模式三點(diǎn)式結(jié)合模型 I. 手性分子的 B、C、D三個(gè)基團(tuán)與受體X、Y、Z的活性結(jié)合點(diǎn)很好吻合；II. 手性分子中只有B、D二個(gè)基團(tuán)與受體中的X、Z二個(gè)結(jié)合點(diǎn)結(jié)合，是低活性的對(duì)映體。,,S-（+）-腎上腺素 R-（-）-腎上腺素 (天然型）擬腎上腺素類藥物與受體間作用: 在R-（-）-腎上腺素分子中，

3、側(cè)鏈上的羥基向受體方向伸展， 胺分子的銨離子、側(cè)鏈上的羥基與環(huán)上羥基都有可以與受體上相應(yīng)的基團(tuán)或原子產(chǎn)生引力， 但S-(+)-腎上腺素的羥基向受體相反的方向伸展，與受體的距離較遠(yuǎn)， 因而與受體間的作用只能通過銨離子與苯環(huán)上的羥基相互作用，結(jié)合程度不及R-型，表現(xiàn)弱的活性。,2、手性排斥（chiral repulsion） 只有藥物分子相應(yīng)基團(tuán)與受體上的三個(gè)結(jié)合點(diǎn)吻合時(shí)，才能發(fā)揮藥理活性。在前手性（prochiral）分子

4、中引入一取代基后，形成手性中心，出現(xiàn)兩個(gè)對(duì)映體，只有一個(gè)對(duì)映體為優(yōu)映體，另一對(duì)映體因取代基的引入，阻礙與受體結(jié)合，成為劣映體。,2、靜態(tài)手性（silent chiral） 當(dāng)藥物手性中心的取代基團(tuán)空間構(gòu)象有較大的自由度或手性中心不涉及到藥物活性中心時(shí)，這類藥物活性往往缺乏立體選擇性。,3、手性易化（chiral facilitation） 在前手性分子中引入一取代基后，形成手性中心，出現(xiàn)兩個(gè)對(duì)映體。其中一對(duì)映體活性顯著增加，另

5、一對(duì)映體與前手性分子的活性相當(dāng)。 多巴胺： R-甲腎上腺素對(duì)?-受體的作用體的作用是S-對(duì)映體的150 倍， S-對(duì)映體的活性與多巴胺相當(dāng)。 愛必寧： R-腎上腺素對(duì)?-受體的作用是S-對(duì)映體的300 倍；而S-對(duì)映體的活性與愛必寧相當(dāng)。,,,愛必寧,三、手性藥物的生物活性類型,1. 兩種對(duì)映體的作用相同這類藥物的作用往往是手性中心不涉及活性中心，屬于靜態(tài)手性類藥物。 I 類抗心律失常藥的兩對(duì)映體具有類似的電

6、生理活性。 普羅帕酮(propafenone)、氟卡胺(flecainide)抗心律失常的作用兩種對(duì)映體的作用是一致的。,2. 兩種對(duì)映體的作用相反 這類藥物的對(duì)映體與受體均有一定的親和力，但通常只有一種對(duì)映體具有活性，另一對(duì)映體反而起拮抗劑的作用。,3. 一種對(duì)映體具有藥理活性, 另一種活性弱或無活性 這類藥物只有一種對(duì)映體與受體有較強(qiáng)的親和力，呈活性，另一種作用弱、或無活性,為劣映體。,4. 兩種對(duì)映體具

7、有不同的藥理活性 這類藥物通過作用于不同的靶器官、組織而呈現(xiàn)不同的作用模式，在臨床上可用于不同的治療目的。右旋丙氧酚: 鎮(zhèn)痛藥; 左旋丙氧酚 鎮(zhèn)咳藥， S-噻嗎洛爾治療心血管疾病; R-對(duì)映體治療青光眼。 左旋安非他明: 精神興奮藥; 而對(duì)映體: 減肥藥。 奎寧: 抗瘧藥; 奎尼丁:抗心律失常藥。,

8、5. 一種對(duì)映體具有藥理活性，另一對(duì)映體具有毒性作用,,6. 對(duì)映體的作用互補(bǔ)性 普萘洛爾(S)-(-)-對(duì)映體的?-受體阻斷作用比(R)-(+)-對(duì)映體強(qiáng)100倍，而(R)-對(duì)映體對(duì)鈉通道有阻斷作用，二者在治療心律失常時(shí)，有協(xié)同作用，外消旋體用于治療心律失常的作用較單一對(duì)映體效果好。,,多巴酚丁胺: 的左旋體具有?受體激動(dòng)劑作用，對(duì)?-受體的作用弱，而右旋體為?-受體激動(dòng)劑，而對(duì)?受體的作用弱，故以外消旋體給藥，能增加

9、心肌收縮力，但不增加心率和血壓。,曲馬多 中樞性鎮(zhèn)痛藥物, 臨床上使用的是外消旋體。(-)-和(+)-對(duì)映體及其在體內(nèi)的去甲基代謝物, 在功能上互補(bǔ), 可改善病人的耐受性和藥物的療效。單一的對(duì)映體的藥物療效不及外消旋體, 不良反應(yīng)的發(fā)生率增加,7. 不同的作用靶點(diǎn)表現(xiàn)不同的特性 藥物作用于不同的組織(靶點(diǎn)、受體)呈現(xiàn)不同的特性，這類藥物往往是多功能的，作用是多方面的。,樂卡地平對(duì)L-鈣通道: (S)-對(duì)映體強(qiáng)于(R

10、)-對(duì)映體，抑制血管平滑肌的增殖和纖維蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞遷移: (R)-對(duì)映體強(qiáng)于(S)-對(duì)映體。兔抗動(dòng)脈粥樣硬化: 兩種對(duì)映體的有具有相同藥理活性.,氯胺酮抑制去甲腎上腺素、多巴胺和5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)，只對(duì)多巴胺的轉(zhuǎn)運(yùn)呈立體選擇性。(S)-(+)-氯胺酮對(duì)多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制強(qiáng)度是(R)-(-)-氯胺酮的8倍。,MK-801拮抗NMDA受體的作用，優(yōu)映體是(+)-MK-801,，但對(duì)去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)的抑制作用，兩種對(duì)映體的強(qiáng)

11、度相似。,三、藥物動(dòng)力學(xué)立體選擇性,1. 藥物吸收 大多數(shù)藥物的吸收是被動(dòng)擴(kuò)散過程，其吸收程度和速度取決于藥物的脂溶性，沒有立體選擇性。藥物的吸收是主動(dòng)過程或借助載體轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)，在吸收方面就出現(xiàn)了立體選擇性。,左旋多巴 在腸中是通過氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)主動(dòng)吸收的，其吸收速度比通過簡單擴(kuò)散的右旋體吸收快得多。亞葉酸天然的亞葉酸為左旋體，而合成的亞葉酸為外消旋體,口服外消旋體, 主要以左旋體吸收, 左旋亞葉酸的吸收速率是右旋體的5倍。左旋亞葉

12、酸人體口服生物利用度約100%， 而右旋亞葉酸生物利用度僅為20%。 左旋甲氨喋呤(MTX）在腸中幾乎完全吸收，而右旋體僅有3%的藥物被吸收。,分布,1. 藥物與血漿蛋結(jié)合的立體選擇性 2 藥物與組織結(jié)合的立體選擇性 藥物透過胎盤屏障存在立體選擇性。如給5名剖腹產(chǎn)術(shù)的婦女，靜脈注射0.25 mg 羥甲叔丁腎上腺素后，R-對(duì)映體在臍帶靜脈藥物濃度顯著高與母血，分別為0.46 ?0.35 和 0.89 ? 0.50

13、ng /ml。而S-對(duì)映體在母血和胎兒臍帶靜脈血中濃度相近， 分別為0.92 ? 0.45 and 1.11 ? 0.67 ng/ml。,2、藥物代謝,1） 藥物代謝的底物立體選擇性 （1） 藥物代謝的底物立體選擇性（substrate stereoselectivity）是指藥物的對(duì)映異構(gòu)體在相同條件下被同一生物系統(tǒng)代謝時(shí)出現(xiàn)的量與質(zhì)的差異,氯苯吡胺的N-去甲基化反應(yīng)大鼠肝微粒體研究顯示，當(dāng)體外氯苯吡胺外消旋體與肝微粒體溫孵后，形

14、成代謝產(chǎn)物為N-去甲基氯苯吡胺, 其S/R對(duì)映體的內(nèi)在清除率比為 2，表明N-去甲基化反應(yīng)優(yōu)先S-對(duì)映體。苯巴比妥可誘導(dǎo)藥酶活性，無立體選擇性， 但3-甲基氯代蒽則降低S-（+）-氯苯吡胺的N-去甲基化清除率，而增加R-（-）-氯苯吡胺的N-去甲基化清除率。氯苯吡胺的N-去甲基化是CYP2B1 和CYP2C11介導(dǎo)的，但CYP2C11優(yōu)先使S-（+）-氯苯吡胺的N-去甲基化，即該酶存在立體選擇性。,丙吡胺在人和小鼠肝微粒體中N-去烷

15、基化作用呈雙相性。提示兩種酶參與反應(yīng)。在人體內(nèi)的治療濃度內(nèi)（5-14?mol/l）為高親和系統(tǒng)調(diào)節(jié)的。S-(+)-對(duì)映體的Km的值小于R-(-)-對(duì)映體（4.86 對(duì)24.61 ?mol/l）,但Vmax無差異。即S-(+)-對(duì)映體的內(nèi)在清除率大于R-(-)-對(duì)映體。相反，在低親和系統(tǒng)中，S-(+)-對(duì)映體的內(nèi)在清除率低于R-(-)-對(duì)映體。當(dāng)S-(+)-和R-(-)-對(duì)映體共溫孵時(shí)，表現(xiàn)為相互抑制作用。而在大鼠肝臟僅在高親和系統(tǒng)中S-

16、(+)-對(duì)映體代謝優(yōu)先R-(-)對(duì)映體，說明藥物的立體代謝選擇性也存在動(dòng)物的種屬性差異。,（2 ） 藥物代謝產(chǎn)物立體的選擇性 藥物代謝產(chǎn)物立體選擇性（product stereoselectivity）指藥物在代謝時(shí)產(chǎn)生的立體異構(gòu)體間之定性與定量的差異性。藥物具有前手性中心（prochiral center）或前手性面(prochiral face) 。,苯妥因羥化代謝的產(chǎn)物立體選擇性 苯妥因在人體內(nèi)代謝后,

17、 在分子中一個(gè)苯環(huán)對(duì)位羥化形成了一個(gè)手性中心，該產(chǎn)物以S-（-）-構(gòu)型異構(gòu)體體為主, S-型產(chǎn)物是R-（-）-型異構(gòu)體量的 10～20倍，即：氧化反應(yīng)對(duì)前手性的S-面苯環(huán)有高度的立體選擇性,奧斯卡平（Oxcarbazepine）為一前體藥物，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化位10-羥基卡巴西平發(fā)揮抗抑郁作用。如10名健康人服用600 mg奧斯卡平，血漿中S-10-羥基卡巴西平量顯著高于R-10-羥基卡巴西平, S-10-羥基卡巴西平的AUC約是R-10-羥基

18、卡巴西平的5倍。約27%奧斯卡平以S-10-羥基卡巴西平和相應(yīng)的結(jié)合物從尿中排出。,（3） 藥物代謝底物-產(chǎn)物立體選擇性 當(dāng)藥物代謝中同時(shí)出現(xiàn)底物立體選擇性與產(chǎn)物立體選擇性時(shí)，稱之為底物-產(chǎn)物立體選擇性（substrate- product stereoselectivity）。這一現(xiàn)象可以理解特定分子中存在的手性中心對(duì)形成的新的手性中心產(chǎn)生的影響，類似于化學(xué)合成中的不對(duì)稱誘導(dǎo)。,2）

19、藥物對(duì)映體間代謝轉(zhuǎn)化,（1） 2-芳基丙酸類藥物 許多2-芳基丙酸類藥物非甾體抗炎藥物中在體內(nèi)通過形成輔酶A（CoA）硫酸酯，進(jìn)而發(fā)生由R-對(duì)映體向S-對(duì)映體轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象。,（2）反應(yīng)停（thalidomide）：在血漿中可以相互轉(zhuǎn)化和降解，R- (+)-反應(yīng)停和S- (-)-反應(yīng)停的相互轉(zhuǎn)化速率常數(shù)分別為0.30 和0.31 h-1。在體：服用單一對(duì)應(yīng)體，快速發(fā)生轉(zhuǎn)化，平衡時(shí)，以R- (+)-對(duì)映體占主導(dǎo)。平均轉(zhuǎn)化常數(shù)：0.

20、17 h-1 (R對(duì)映體?S對(duì)映體) 和 0.12 h-1 (S對(duì)映體?R-對(duì)映體)。R- (+)-和S-（-）-對(duì)映體反應(yīng)停消除常數(shù)分別為0.079 h-1 和0.24 h-1。人血清蛋白具有催促轉(zhuǎn)化作用。,（3）單胺氧化酶A(MAO-A)抑制劑， E2011在體內(nèi)，一個(gè)手性中心轉(zhuǎn)換化一對(duì)應(yīng)的順反構(gòu)體（ER20593）。大鼠給10 mg/kg E2011后，血漿中E2011/ER20593的比值在峰時(shí)間后是恒定值。在小鼠、豚鼠、狗和松

21、鼠猴, 分別給E2011和ER20593，未觀察到E2011 向ER20593轉(zhuǎn)化，但E R20593 可向E2011轉(zhuǎn)化。在大鼠、豬和恒河猴，E2011 可向ER20593轉(zhuǎn)化，比例少于逆向轉(zhuǎn)化。在大鼠，由15%的E2011轉(zhuǎn)換成ER20593。說明這種轉(zhuǎn)化存在種屬差異。,（4） 抗癲藥司替戊醇(stiripentol）：給大鼠灌胃(S)-(-)- 司替戊醇后，血中只檢測到(S)-(-)-對(duì)映體。灌胃(R)-(+)-對(duì)映體，在血漿中能

22、同時(shí)檢測到(S)-對(duì)映體和(R)-對(duì)映體。但靜脈注射或腹腔注射(R)-(+)-對(duì)映體，血漿中未檢測到(S)-(-)-對(duì)映體。這表明這種轉(zhuǎn)化發(fā)生在胃腸道系統(tǒng)。,（5） 抗腫瘤藥物XK469 (sodium 2-[4-(7-chloro-2-quinoxalinyloxy) phenoxy] propionate) 大鼠靜脈注射20mg/kg 消旋體XK469，血漿中R-(+)-對(duì)映體濃度顯著高于S-（-）對(duì)映體。靜脈注射10mg/k

23、g S-(-)-XK469后，快速轉(zhuǎn)化為R-(+)-對(duì)映體，但靜脈注射10mg/kg R-(+)-XK469, 血漿中未檢測到S-(-)-XK469，說明這種轉(zhuǎn)化也是單向的。,通常這種轉(zhuǎn)化主要發(fā)生在胃腸道系統(tǒng)，因此轉(zhuǎn)化程度往往與給藥途以及藥物在胃腸中停留時(shí)間有關(guān)如布洛芬只發(fā)生在慢吸收的制劑，用胃腸組織與藥物溫孵，也發(fā)生藥物的轉(zhuǎn)化。給大鼠灌胃、腹腔和靜脈注射 10mg/kg酮普芬, 血漿中S/RAUC的比值分別為11.8和11.0和33.

24、7。,（6）催眠藥Ziopiclone 在腦組織中也可能發(fā)生轉(zhuǎn)化。 大鼠 ig（-）-對(duì)映體后，在血漿中能同時(shí)檢測到（+）和（-）對(duì)映體; ig（+）-對(duì)映體后，血漿中只檢測到（+）-對(duì)映體. ig（+）-對(duì)映體（1.5 mg/kg）后腦中優(yōu)映體（+）-對(duì)映體濃度低于用（-）-對(duì)映體（1.5 mg/kg）后的（+）-對(duì)映體濃度，其AUC分別為8.0和 22.8 ?g.min/g腦組織. 這可能

25、是（-）被腦組織攝取，接著快速發(fā)生轉(zhuǎn)化。（+）-對(duì)映體與受體的親和力大于（-）-對(duì)映體，為優(yōu)映體。這種發(fā)現(xiàn)表明在藥物治療上，（-）-對(duì)映體治療效果反而優(yōu)于（+）-對(duì)映體。,四、手性藥物的相互作用,1.對(duì)映體-對(duì)映體間的相互作用 R-普羅帕酮可減弱S-普羅帕酮的代謝，用人肝微粒體技術(shù)，以普羅帕酮的5-羥基產(chǎn)物為指標(biāo)時(shí)，發(fā)現(xiàn)：單獨(dú)使用對(duì)映體時(shí)，測得酶反應(yīng)參數(shù)：S-普羅帕酮: Vmax, 10.2 pmol/?g（蛋白）/h 和Km,

26、5.3 ?mol/l; R-普羅帕酮: Vmax, 5.5 pmol/?g（蛋白）/h和Km, 3.0 ?mol/l；但合用消旋體則立體選擇性差異消失，S -和R-普羅帕酮Vmax 值分別為3.1和3.3 pmol/?g（蛋白）/h。,2、對(duì)映體-其他藥物的相互作用 華法令: R-華法令的6-羥基化作用主要是由CYP1A2介導(dǎo)的，而S-華法令的7-羥基化作用主要是由CYP2C9介導(dǎo)的. 齊留通約有20%經(jīng)

27、CYP1A2代謝，競爭性抑制結(jié)果導(dǎo)致R-華法令血藥濃度升高，但S-華法令幾乎不變。 CYP2C9抑制劑布可隆具有加強(qiáng)華法令的抗血作用。合用(300 mg/day)布可隆使華法令血漿中游離分?jǐn)?shù)增加2倍。S-華法令和R-華法令口服游離清除率分別下降84和26%。,苯溴馬隆通過抑制S-華法令的7-位羥化作用，抑制S-華法令的代謝，合用苯溴馬隆使S-華法令口服清除率降低54%, 而對(duì)R-華法令的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)無影響。合用后只需2.

28、5 mg/d的華法令就能達(dá)到正常劑量（3.9 mg/d）的臨床效果。 塞氯匹啶僅影響R-華法令代謝，合并用藥14天后，使R-華法令血藥濃度升高25%，而對(duì)S-華法令血藥濃度和華法令的臨床用量無影響。,Fluvoxamine對(duì)lansoprazole代謝抑制存在 立體選擇性，并CYP2C19基因多態(tài)性相關(guān),,五、臨床用藥復(fù)雜和對(duì)新藥研究的影響,1、對(duì)映體的體內(nèi)外的優(yōu)/劣比的比較,2．外消旋體的臨床合理

29、曲嗎多：在鎮(zhèn)痛方面，兩對(duì)映體產(chǎn)生協(xié)同作用，臨床試驗(yàn)也說明外消旋體的效果優(yōu)于純對(duì)映體。單用不良反應(yīng)發(fā)生率高于消旋體。 拉貝洛爾（labetalol）有兩個(gè)手性中心，共有4個(gè)對(duì)映體。R,R-對(duì)映體具有?- 受體拮抗作用，S,R－對(duì)映體有 ?－受體拮抗作用。在臨床研究發(fā)現(xiàn)單用R,R-對(duì)映體，出現(xiàn)肝毒性，而用４種對(duì)映體的混合物（外消旋體）則無此毒性，說明某種對(duì)映體具有保肝作用。,3、藥物濃度、效應(yīng)與時(shí)間三者關(guān)系,靜脈滴注室律安卡外消旋

30、體后血漿中右旋體/左旋體比值與時(shí)間關(guān)系,4．給藥途徑與藥物的立體選擇性,維拉帕米: PR間隔延長，靜脈 EC50為 30 ng/ml；口服EC50為69.4 ng/ml?？诜o藥，由于首過效應(yīng)存在，S-維拉帕米的優(yōu)先代謝，導(dǎo)致血漿中活性組分S-維拉帕米的比例比靜脈注射給藥小。如果用S-維拉帕米濃度表示，則靜脈注射和口服給藥的EC50相近，分別為14.3和13.4 ng/ml。,普萘洛爾，臨床上使用的也是外消旋體。由于口服首過效應(yīng)存在立

31、體選擇性，血漿中R - /S -對(duì)映體濃度比值約為1.4～1.9。由于其活性對(duì)映體為R-對(duì)映體，與維拉帕米相反，若按外消旋體估算，口服給藥同等血藥濃度比靜脈給藥的效應(yīng)強(qiáng)2～3倍，使得血漿藥和濃度與效應(yīng)關(guān)系曲線右移。,5. 遺傳因素和手性藥物代謝的多態(tài)性,6. 動(dòng)物種屬間的差異與藥效學(xué)、毒性研究的復(fù)雜性,S-(-)-普萘洛爾的清除率在狗中大于R-(-)-普萘洛爾,但在人中相反。 R-(+)-華法令清除率在大鼠中大于S-(-)-

32、華法令，但在人中R-(-)-華法令清除率在大鼠中低于S-(-)-華法令。 奧沙西泮（oxazepam）的d-葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng). 在人、狗、兔中d-對(duì)映體優(yōu)先與葡萄糖醛酸結(jié)合，而在猴中l(wèi)-對(duì)映體優(yōu)先與葡萄糖醛酸結(jié)合。,尼古丁（nicotine）的N-去甲基化反應(yīng)在豚鼠中僅發(fā)生與R-對(duì)映體，在人中兩種對(duì)映體均發(fā)生N-去甲基化反應(yīng)，但R-對(duì)映體優(yōu)先。 帕嗪克隆Pazinaclone：在大鼠和狗中，總清除率、表觀分布容積：R-

33、對(duì)映體低于S-對(duì)映體，但猴中得到相反的結(jié)果。這種差異與蛋白結(jié)合率相一致。大鼠和狗中R-對(duì)映體的游離分?jǐn)?shù)大于S­-對(duì)映體。首過代謝也存在立體選擇性的種屬性差異。如灌胃后，R-對(duì)映體和S­-對(duì)映體生物利用度分別為：大鼠1.7%和0.8%，狗10.4和1.9, 猴0 和11.4%，,一些藥物的手性轉(zhuǎn)化也存在大的種屬差異性。如：苯惡洛芬（benoxaprofen）在人中的轉(zhuǎn)化速率是大鼠的40倍。酮洛酸的轉(zhuǎn)化程度：大鼠，80%