卡蘆莫南的手性內(nèi)鹽的合成研究.pdf

1、卡蘆莫南是繼氨曲南之后上市的第二個(gè)單胺菌素藥物，于1988年首次在日本上市，其抗革蘭氏陰性菌活性與氨曲南相似。目前，在我國(guó)尚無(wú)本品生產(chǎn)，進(jìn)而具良好的商業(yè)開(kāi)發(fā)價(jià)值。 手性內(nèi)鹽(3S,4S)-3-氨基-4-氨甲酰氧甲基-2-氧代氮雜環(huán)丁酮-1-磺酸鈉是卡蘆莫南的關(guān)鍵中間體。本文從廉價(jià)、易得的手性原料L-蘇糖酸鈣出發(fā)經(jīng)14步反應(yīng)得到了目標(biāo)化合物并對(duì)各步反應(yīng)的條件進(jìn)行了考察和改進(jìn)。L-蘇糖酸鈣與溴化氫的冰醋酸溶液反應(yīng)很容易得到(2S，3

2、S)-2,4-二溴-3-羥基丁酸，再用甲醇處理得到相應(yīng)的(2S，3S)-2,4-二溴-3-羥基丁酸甲酯，然后在DMF中用乙酸鉀處理得(2R，3S)-4-乙酰氧基-2，3-環(huán)氧丁酸甲酯，該環(huán)氧化合物在氨水的條件下進(jìn)行區(qū)域選擇性開(kāi)環(huán)，再用芐氧羰酰氯保護(hù)氨基得化合物4，其伯醇羥基可在N，N-二甲基乙酰胺中用氯乙酰氯進(jìn)行選擇性保護(hù)，然后在乙二醇二甲醚的溶劑中三乙胺的條件下用甲烷磺酰氯甲磺?；硪粋€(gè)羥基，得到化合物7，該化合物在二甲基吡啶三氧化硫

3、復(fù)合物條件下磺化，進(jìn)一步用四正丁基硫酸氫銨處理得化合物10，該化合物在二氯乙烷和碳酸氫鉀的水溶液的兩相體系中經(jīng)過(guò)回流，進(jìn)行β-內(nèi)酰胺的立體特異性關(guān)環(huán)，并伴隨氯乙?；乃獾玫?2。在化合物12上引入氨基甲?；捎枚攘桩惽杷狨ァ⒙纫阴．惽杷狨セ蚵然酋．惽杷狨?，隨之引入的二氯磷?；?、氯乙?；蚵然酋；煞謩e用碳酸氫鈉、N-甲基二硫代氨基甲鈉或亞硫酸鈉脫去?；衔?4用催化氫化脫去芐氧羰基得到手性內(nèi)鹽。因此，開(kāi)發(fā)卡蘆莫南需要探索一條合成該內(nèi)