黃酮類成分Apigenin影響腸吸收屏障網絡及其提高雷洛昔芬生物利用度的研究.pdf

1、腸吸收屏障網絡可阻止依源性的毒物及抗原的吸收，也是限制藥物吸收的主要因素，導致許多藥物的口服生物利用度低，造成許多具有較好生物活性的候選化合物不能進入后續(xù)開發(fā)研究。 黃酮類化合物具有雌激素樣作用，廣泛存在于天然藥物和日常的飲食中。黃酮在機體內參與腸道酶的代謝活動和腸道轉運載體的轉運活動，對腸吸收屏障網絡具有調節(jié)作用。雷洛昔芬(raloxifene)一種選擇性雌激素受體調節(jié)劑，臨床用于治療乳腺癌和骨質疏松癥，但生物利用度卻很低，其

2、原因是由于吸收過程中腸粘膜上皮細胞的Ⅱ相代謝作用，黃酮類成分特別是異黃酮類成分和雷洛昔芬一樣對于治療由雌激素引起的疾病是有效的，兩者具有相似的吸收代謝途徑，但都受限于腸吸收屏障網絡的作用。研究發(fā)現(xiàn)兩種黃酮類成分(apigenin和genistein)通過抑制雷洛昔芬的Ⅱ相代謝影響其雷洛昔芬的體內生物利用度。本文基于黃酮對腸吸收屏障網絡的調節(jié)作用，來闡明其對雷洛昔芬的Ⅱ相代謝抑制作用機理，并優(yōu)化黃酮-雷洛昔芬的配伍，通過其合理配伍，提高雷

3、洛昔芬的生物利用度，達到雷洛昔芬的增效作用，提高其臨床療效。 為深入探討合用黃酮對雷洛昔芬的藥物動力學的影響，本文以大鼠作為主要試驗對象，以普遍存在于植物芹菜中的黃酮類成分芹菜素(apigenin)作為合用藥，在研究雷洛昔芬大鼠體內藥物動力學性質的基礎上，進一步研究了合用芹菜素后雷洛昔芬的藥物動力學，以揭示合用芹菜素對雷洛昔芬的大鼠體內藥物動力學的影響。 建立了用于體內樣品分析的高效液相色譜方法，以進行腸循環(huán)液、血漿、膽

4、汁及大鼠排泄物中雷洛昔芬含量的測定。雷洛昔芬濃度在1.7-26.7μg·mL-1范圍內呈線性關系，相關系數0.9994，檢測限約為1ng，各生物樣品中的雷洛昔芬和芹菜素的提取回收率均在80％以上，雷洛昔芬的日內、日間RSD均小于7％，方法準確可靠、方便快捷、靈敏度高、專屬性強，很好地滿足了本文中的各項分析要求。采用大鼠在體腸灌流試驗法，研究了雷洛昔芬的腸吸收特性、影響雷洛昔芬吸收的因素及合用芹菜素后雷洛昔芬吸收情況的變化。結果發(fā)現(xiàn)，雷洛

5、昔芬的腸吸收基本不受雷洛昔芬濃度的影響(P＞0.05)，雷洛昔芬的腸吸收百分率具有pH依賴性(P＜0.05)，但在各腸段間(十二指腸、空腸、回腸及結腸)無特定吸收部位(P＞0.05)，推斷雷洛昔芬在大鼠腸道主要以被動擴散方式吸收；合用芹菜素可顯著促進雷洛昔芬的吸收(p＜0.05)。 采用大鼠頸外靜脈插管術，研究了雷洛昔芬在大鼠體內的吸收動力學及合用芹菜素后雷洛昔芬的吸收動力學。結果發(fā)現(xiàn)，大鼠灌胃給藥雷洛昔芬的絕對生物利用度為2.