血小板Toll樣受體4與炎癥.pdf

1、天然免疫是生物體在漫長的生物進(jìn)化過程中獲得的具有普遍性的防御機(jī)制，是宿主的第一道防線，在適應(yīng)性免疫系統(tǒng)被活化前發(fā)揮抗感染作用。近年來研究顯示天然免疫識(shí)別微生物機(jī)制主要?dú)w功于Toll樣受體(toll like receptor，TLR)，其中針對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌的免疫過程主要是Toll樣受體4(toll like receptor 4，TLR4)介導(dǎo)的。TLR4主要表達(dá)在內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞，其配體主要有細(xì)菌內(nèi)毒素／月

2、旨多糖(lipopolysaccllarides，LPS)、內(nèi)源性配體熱休克蛋白和纖連蛋白。TLR4與配體結(jié)合后激活核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)并上調(diào)腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)等細(xì)胞因子的表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體的炎癥反應(yīng)，達(dá)到殺傷病原體的目的，即TLR4／NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。然而，TLR4過量表達(dá)將導(dǎo)致NF-κB過度活化，從而引起免疫紊亂和

3、炎癥反應(yīng)級(jí)聯(lián)放大，加重組織器官的損害。TLR4特有的識(shí)別功能為臨床某些疾病的防治，如內(nèi)毒素休克、全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)、腫瘤、變應(yīng)性疾病、宿主同種免疫排斥反應(yīng)等提供了新的途徑。 炎癥分為兩大類，即感染性炎癥和非感染性炎癥，前者是由生物性病原體如細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲等感染所致，是最常見的一種炎癥。其中革蘭陰性細(xì)菌感染、內(nèi)毒素血癥及由此引起的

4、中毒性休克、SIRS和彌散性血管內(nèi)凝血是感染病人死亡的主要原因，LPS是它的主要致病因素。在LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)通路中，TLR4是LPS信號(hào)向細(xì)胞內(nèi)傳導(dǎo)的受體。 非感染性炎癥是非感染因素包括變態(tài)反應(yīng)(或異常免疫反應(yīng))、理化因素、機(jī)械因素等所致，其中最多見的是與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)的免疫性炎癥。目前研究較多的有炎癥性腸病(inflammatory bowel diseases，IBD)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupuseryt

5、hemat0SUs．SLE)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA等。近年來，伴隨免疫學(xué)、分子生物學(xué)的發(fā)展，IBD中潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的病因及病理改變逐步闡明，已經(jīng)明確腸內(nèi)細(xì)菌的存在是IBD發(fā)病的必要條件，腸內(nèi)細(xì)菌通過TLR4介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是其致病因素之一。還有研究顯示TLR4蛋白在RA病人的關(guān)節(jié)液內(nèi)成纖維細(xì)胞中的表達(dá)明顯上調(diào)，表明TLR4可能在免疫性炎癥的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用。動(dòng)脈粥樣硬化(athe

6、rosclerosis，AS)和2型糖尿病(type 2 diabetics，T2DM)是炎癥性疾病。自1993年始，Ross動(dòng)脈粥樣硬化炎癥假說漸成為當(dāng)前的主要學(xué)說，即AS是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)貫穿于AS起始、病變進(jìn)展、血栓形成及斑塊破裂的全過程，尤其是斑塊不穩(wěn)定并發(fā)生破裂的中心環(huán)節(jié)。2002年美國糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association,ADA)第62屆學(xué)術(shù)年會(huì)提出T2DM也是一種炎癥性疾病、一

7、種天然免疫系統(tǒng)紊亂的疾病，T2DM和AS可能是同一個(gè)病理基礎(chǔ)上平行發(fā)展的兩種疾病，它們的共同基礎(chǔ)是慢性、亞臨床性炎癥，以及炎癥導(dǎo)致的胰島素抵抗。在AS局部的研究中發(fā)現(xiàn)，巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和纖維母細(xì)胞TLR4的表達(dá)上調(diào)；進(jìn)一步的臨床研究顯示，TLR4的Asp299Gly多態(tài)性人群發(fā)生As危險(xiǎn)性降低；證實(shí)了TLR4途徑在AS形成和發(fā)展中發(fā)揮作用。 血小板在止血及血栓方面的作用眾所周知，通過調(diào)節(jié)其表面粘附和免疫受體分子的表達(dá)、釋放炎癥

8、介質(zhì)等，在天然免疫和炎癥反應(yīng)中的功能愈來愈受到重視，成為當(dāng)今血小板功能研究的熱點(diǎn)。2005年Cognasse等第一次用流式細(xì)胞術(shù)檢測到人血小板表達(dá)TLR4，從而為血小板參與炎癥過程機(jī)制研究提供了新的思路。 血小板減少是感染性危重癥患者常見的異常檢驗(yàn)指標(biāo)之一，與病情的發(fā)展和預(yù)后有一定關(guān)系。血小板對(duì)細(xì)菌毒素較為敏感，在炎癥感染的早期可能表現(xiàn)為血小板減少。然而在感染病人中血小板的變化并沒有固定模式，其具體機(jī)制和病理過程并不清楚。

9、 SLE是一種多器官、多系統(tǒng)受累的自身免疫病，臨床表現(xiàn)多樣，血液系統(tǒng)受累并不少見，血小板減少是其中最常見的表現(xiàn)之一，發(fā)生率約7％-26％。同時(shí)，頑固性血小板減少在治療上比較棘手，是SLE患者預(yù)后不良及死亡的主要風(fēng)險(xiǎn)因素之一。相反，AS和T2DM多表現(xiàn)為血小板功能增強(qiáng)，由于血小板過度活化、表達(dá)和釋放多種生物活性物質(zhì)，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的增生，招募白細(xì)胞加重炎癥反應(yīng)和促進(jìn)血栓形成。在感染性炎癥和非感染性炎癥中TLR4都作為免疫介導(dǎo)的啟動(dòng)者參與