羅格列酮對重癥急性胰腺炎大鼠的保護作用及其機制的實驗性研究.pdf_第1頁
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文檔簡介

1、目的:過氧化物酶體增殖物活化受體Y(peroxisomeproliferator-activatedreceptor-γ,PPARy)屬核受體超家族成員,包含有轉(zhuǎn)錄因子可調(diào)控基因表達,已經(jīng)認識到PPAR~在脂質(zhì)代謝、胰島素敏感性和細胞凋亡中起重要作用。新近,PPARy在免疫反應(yīng),尤其在炎癥調(diào)控方面的研究日益增多。本課題探討PPARy高選擇性激動劑羅格列酮對重癥急性胰腺炎(severeacutepancreatitis,SAP)大鼠的保護

2、作用,及其對SAP繼發(fā)肝損害和高血糖時的作用機制。 方法:健康雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠72只,體重280-~:20g,隨機分為假手術(shù)組(對照組),重癥急性胰腺炎組(模型組)和羅格列酮預(yù)處理組(干預(yù)組),每組24只。采用4%水合氯醛(1Oml/kg)腹腔注射麻醉,逆行胰膽管注射5%?;悄懰徕c(1ml/kg)建立SAP模型。干預(yù)組在造模前l(fā)h腹腔注射1%羅格列酮(1ml/kg)。分別于術(shù)后3h、6h和12h3個時

3、段采用腹主動脈放血法將大鼠分批處死(每組各時段8只),獲取血清檢測血清淀粉酶、血糖和谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平。取胰腺組織,分為四份:①石蠟切片常規(guī)HE染色,進行胰腺組織鏡下病理評分;②測定胰腺組織含水量;③檢測胰腺組織中MPO、iNOS和NO活性;④運用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)(RT-PCR)檢測胰腺組織中PPAR~mRNA、iNOSmRNA的表達。取肝臟組織,分為三份:①石蠟切片常規(guī)HE染色,進行肝臟組織鏡下病理評分,NF.KB的表達采用免疫組化

4、技術(shù)S-P法檢測;②檢測肝臟組織中MPO、iNOS和NO活性;③RT-PCR法檢測肝臟組織中PPAR~mRNA、iNOSmRNA的表達。 結(jié)果: 1.逆行胰膽管注射5%牛磺膽酸鈉誘導(dǎo)大鼠SAP,制模后3h出現(xiàn)明顯的胰腺病理損傷,伴血清淀粉酶升高,胰腺組織含水量增加,胰腺組織中MPO水平升高,iNOSmRNA表達未明顯增加。隨著制模時間延長,胰腺損傷逐漸加重。模型組6h,胰腺組織中iNOSmRNA表達、MPO、iNOS和N

5、O水平較對照組6h顯著升高(P<0.01)。制模后12h胰腺組織病理損傷最嚴重(P<0.01),此時組織中iNOSmRNA表達、MPO和iNOS活性至最高峰,但NO水平較模型組6h有所下降。胰腺組織中PPAR~在模型組各時段均未見明顯活化。 2.干預(yù)組胰腺組織中PPAR~mRNA表達在3h明顯增加,6h達最高峰,單次劑量至12h仍持續(xù)表達。6h和12h胰腺組織中iNOSmRNA表達、iNOS和NO水平與同時段模型組比較均明顯下降

6、(除干預(yù)組6hiNOSmRNA表達與模型組6h比較P<0.05外,其余P<0.01)。12h,干預(yù)組胰腺組織MPO活性較模型組顯著下降(P<0.01),胰腺組織病理損傷較模型組12h減輕(P<0.05)。 3.肝臟組織中NF-KB表達在模型組3h即可見明顯活化,至6h持續(xù)活化,并在12h達到峰值。肝組織中iNOSmRNA表達遲于NF-KB的活化,在模型組6h開始表達,iNOSmRNA表達和iNOS生成呈同步變化,伴隨著NO水平的

7、迅速上升,三者在12h均較對照組顯著升高(P<0.01),ALT和MPO水平亦較6h明顯升高。肝組織病理損害在12h最明顯,與對照組比較有顯著性差異(P<0.01)。肝組織中PPAR~在模型組各時段均未見明顯活化。 4.干預(yù)組肝臟組織中PPARymRNA表達在3h明顯增加,6h達最高峰,單次劑量至12h仍持續(xù)表達。干預(yù)組肝組織中NF.KB表達的變化趨勢與模型組相似,但各干預(yù)組NF.KB表達均低于同時段模型組,兩者比較有顯著性差異

8、(P<0.01)。干預(yù)組6h、12h肝組織中iNOSmRNA表達、iNOS、NO、MPO和ALT水平均較同時段模型組下降,以12h最為顯著(P<0.01)。12h,干預(yù)組肝臟組織病理損傷較模型組減輕(P<0.01)。 5.模型組和干預(yù)組各時段血糖水平均明顯升高,與同時段對照組比較均有顯著性差異(P<0.01)。干預(yù)組各時段血糖水平較模型組均有下降,以干預(yù)組12h最為明顯(P<0.01)。干預(yù)組大鼠血糖雖然沒有控制到正常范圍,但3

9、h、6h和12h的血糖水平較穩(wěn)定。 結(jié)論: 1.羅格列酮通過活化PPARy途徑,抑制胰腺組織中iNOSmRNA表達及iNOS生成,減少NO過量生成,減少中性粒細胞浸潤,從而減輕SAP時胰腺病理損害。 2.羅格列酮通過活化PPAR,/途徑,抑制肝臟組織中NF-KB表達,iNOSmRNA表達下降,iNOS生成減少,MPO、NO和ALT水平顯著降低,減少中性粒細胞浸潤,減輕SAPl2h肝臟病理損害。 3.羅格列

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