新型三嗪類抗球蟲藥物AC4的藥代動力學(xué)研究.pdf

1、雞球蟲病是一種常見的原蟲寄生蟲病，以柔嫩艾美爾球蟲和毒害艾美耳球蟲危害最大，臨床上會造成雞體重下降、抵抗力下降、高死亡率，每年給養(yǎng)禽業(yè)帶來巨大損失。AC4是中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸研究醫(yī)所在地克珠利的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成并篩選出的一種新型三嗪類抗球蟲化合物，臨床前研究表明其抗球蟲效果優(yōu)異，具有廣譜、低毒的特點。本研究的目的是建立檢測雞和SD大鼠血漿內(nèi)AC4的分析方法，考察高、中、低三個劑量的AC4在這兩種動物的藥代動力學(xué)和1.33mg/kgbw劑

2、量下AC4在雞體內(nèi)的口服生物利用度，獲得主要的藥代動力學(xué)參數(shù)。
　　在檢測SD大鼠血漿內(nèi)AC4含量的UPLC-UV方法中:使用乙酸乙酯作為提取溶劑，妥曲珠利亞砜作為內(nèi)標(biāo)，BEH C18色譜柱，采用梯度洗脫方式，每個樣品進(jìn)樣時間為20min;方法專屬性良好，檢測限和定量限分別為0.04、0.08μg/mL;標(biāo)準(zhǔn)曲線定量范圍0.08-80μg/mL，線性方程y=0.091x+0.001，R2=1，線性關(guān)系良好;加標(biāo)樣品提取回收率在97

3、.56-106.2％之間，日內(nèi)、日間精密度均小于6.36％;樣品至少在室溫放置8h或者反復(fù)凍融三次后穩(wěn)定;該方法靈敏、準(zhǔn)確，可以用于檢測SD大鼠血漿內(nèi)AC4含量。AC4在SD大鼠體內(nèi)的藥動學(xué)實驗中，本文考察了1、2、10mg/kgbw三個給藥劑量分別在雌雄SD大鼠的藥代動力學(xué)，結(jié)果表明:藥時曲線下面積和最大血藥濃度存在劑量依賴關(guān)系;給藥后4-5h達(dá)到最大血藥濃度;生物消除半衰期在不同性別、不同劑量組之間存在較大差異;AC4在SD大鼠的藥

4、動學(xué)存在較為明顯的性別和個體差異。
　　在檢測雞血漿內(nèi)AC4含量的UPLC-UV方法中:使用乙酸乙酯作為提取溶劑，妥曲珠利亞砜作為內(nèi)標(biāo)，BEH C18色譜柱，采用梯度洗脫方式，每個樣品進(jìn)樣時間為10min;方法專屬性良好，檢測限和定量限分別為0.02、0.04μg/mL;標(biāo)準(zhǔn)曲線定量范圍0.04-50μg/mL，線性方程y=0.094x+0.002，R2=0.999，線性關(guān)系良好;加標(biāo)樣品提取回收率在92.97-109.5％之間，

5、日內(nèi)、日間精密度均小于7.84％;樣品至少在室溫放置8h或者反復(fù)凍融三次后穩(wěn)定;該方法靈敏、準(zhǔn)確，可以用于檢測雞血漿內(nèi)AC4含量。AC4在雞的藥動學(xué)實驗中，本文考察了0.45、0.9、4.5mg/kgbw三個給藥劑量，結(jié)果表明:藥時曲線下面積和最大血藥濃度存在劑量依賴關(guān)系;給藥后平均4h達(dá)到最大血藥濃度;生物消除半衰期與給藥劑量間無明顯關(guān)系，平均消除半衰期為18.5h，屬于慢消除類藥物。
　　在AC4的生物利用度實驗中，在給藥劑量

6、為1.33mg/kgbw下:口服組AUC(0-t)為53.836mg/l*h，靜注組AUC(0-t)為68.068mg/l*h，由絕對生物利用度計算公式F=AUCpo/AUCiv×100％，得到AC4的口服生物利用度為79.1％。
　　綜上所述，本研究分別建立了檢測雞和SD大鼠血漿內(nèi)AC4含量的UPLC-UV方法學(xué)，也分別對AC4在雞、雌雄SD大鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)和AC4在雞體內(nèi)的口服生物利用度進(jìn)行了研究，獲得了AC4在雞和SD大