新型抗慢性腎功能不全藥物硝克柳胺藥代動力學研究.pdf

1、硝克柳胺[3-(3’-羧基-4’-羥基苯胺羰基)-6-硝基-7-羥基-8-甲基香豆素]是由中國醫(yī)學科學院藥物研究所研制、具有我國自主知識產(chǎn)權(quán)的治療腎功能不全藥。藥理研究表明，該藥是腎素和TGF-β1Ⅱ型受體雙靶點抑制劑，對腎切除、糖尿病腎病以及高血壓大鼠腎損傷等模型引起的急、慢性腎衰均有明顯的改善作用。其保護作用機制與抑制腎素活性，降低體內(nèi)AⅡ水平，減少TGF-β1合成，抑制TGF-β1Ⅱ型受體磷酸化，減輕Smad通路所致間質(zhì)纖維化密切

2、相關(guān)。 本文通過實驗，研究了硝克柳胺在大鼠和Beagle犬體內(nèi)的藥代動力學特性及生物轉(zhuǎn)化途徑，確定硝克柳胺在大鼠和人肝微粒體的代謝產(chǎn)物和參與代謝的藥酶類型，了解硝克柳胺與藥物代謝酶的相互作用，為臨床應用提供參考依據(jù)。研究結(jié)果如下： 1.硝克柳胺與大鼠和人血漿蛋白結(jié)合率約為100％。 2.硝克柳胺經(jīng)大鼠和人肝微粒體溫9呼的主要代謝產(chǎn)物(XLF-1)為硝基還原產(chǎn)物[3-(3，-羧基-4’-羥基苯胺羰基)-6-氨基-7

3、-羥基-8-甲基香豆素]，分子量為370，分子式為C<,18>H<,14>N<,2>O<,7>。大鼠體內(nèi)(血漿、尿液、膽汁及肝組織)主要代謝產(chǎn)物與XLF-1一致。大鼠口服硝克柳胺后的血漿、尿液、膽汁經(jīng)β-葡萄糖醛酸甙酶、硫酸酯酶水解后未發(fā)現(xiàn)其它代謝產(chǎn)物，也未見硝克柳胺含量變化，推測硝克柳胺在體內(nèi)極少以上述結(jié)合物形式存在。 3.硝克柳胺在大鼠肝臟的還原反應可經(jīng)兩個不同的酶系統(tǒng)催化，存于微粒體的代謝酶包括NADPH-cytochro

4、me c還原酶、cytochrome b<,5>還原酶和CYP2C6，該代謝主要是依賴NADPH的酶促過程。另一系統(tǒng)存于胞漿，包括NAD(P)H脫氫酶和黃嘌呤氧化酶，其中以黃嘌呤氧化酶為主。硝克柳胺經(jīng)CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4代謝的可能性較小。 4.硝克柳胺在小腸組織代謝速率最快，其次為脂肪與肝組織。厭氧條件下硝克柳胺與腸道菌群溫孵2h可代謝50％，提示腸道菌群參與硝克柳

5、胺的代謝。因此，硝克柳胺易被腸道菌群代謝，在小腸組織、肝組織代謝快可能是硝克柳胺經(jīng)大鼠口服后生物利用度較低的主要原因。 5.硝克柳胺給藥三次(30mg/kg，qd×3)對大鼠肝微粒體蛋白和CYP450總量無明顯影響，對CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1、CYP2C19也無明顯誘導作用。硝克柳胺(50μM)體外對CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4也無明顯抑制作用，