氘標記夫沙那韋鈣鹽的合成.pdf

1、夫沙那韋(Fosamprenavir,商品名Lexiva)是由英國GSK和美國Vertex公司共同開發(fā)的治療艾滋病的高效蛋白酶抑制劑。它是蛋白酶抑制劑安普那韋(Amprenavir)的前體藥物,具有高度水溶性的低活性磷酸酯。該品已于2003年10月由FDA正式批準在美國上市。氘代的夫沙那韋可以作為內(nèi)標用于該藥物的生物利用率和生物等效性研究,但是關(guān)于氘代夫沙那韋的合成尚無報道。它的成功合成將有助于夫沙那韋的藥物代謝研究及生物利用率研究。<

2、br>　　 本課題所設(shè)計的合成路線以L-苯丙氨酸為原料,經(jīng)18步反應(yīng)合成出目標產(chǎn)物夫沙那韋-d4:化合物1在Pd/C和甲酸銨條件下還原得到2,化合物2與醋酸酐反應(yīng)得到3,化合物3與氯磺酸發(fā)生親電取代反應(yīng)得到4,化合物4與10％NaOH發(fā)生水解反應(yīng)得到5,化合物5用30％H2O2,在冰醋酸條件下氧化得到6,化合物6和五氯化磷反應(yīng)得到7?；衔?在硼氫化鈉和碘體系下還原得到9,化合物9與溴芐反應(yīng)得到10,化合物10用吡啶三氧化硫氧化得到1

3、1,化合物11在-65℃條件下與鋰和溴氯甲烷反應(yīng)得到12,化合物12用20％Pd(OH)2/C在氫氣條件下還原得到13,化合物13先與二碳酸二叔丁酯反應(yīng)得到氮保護產(chǎn)物,再在強堿條件下環(huán)化得到14,化合物14與異丁胺反應(yīng)得到15,化合物15與化合物7先在弱堿性條件下反應(yīng)得到取代產(chǎn)物,再在強酸性條件下脫保護得到16,三光氣和(S)-3-羥基四氫呋喃反應(yīng)得到的產(chǎn)物與化合物16反應(yīng)得到17,化合物17先與三氯氧磷反應(yīng),接著在酸性條件下水解得到1