常染色體顯性先天性白內(nèi)障大家系致病基因的研究.pdf

1、隨著當(dāng)代眼科學(xué)手術(shù)技術(shù)的不斷改進(jìn)和基礎(chǔ)研究的迅猛發(fā)展,先天性白內(nèi)障的診斷、治療及預(yù)后都有了很大的提高,但它仍然是兒童致盲的重要原因。若不能得到及時和正確的治療,混濁的晶狀體則會阻礙物體在視網(wǎng)膜上的清晰成像,最終導(dǎo)致不可逆的弱視。從優(yōu)生優(yōu)育及防盲治盲的角度考慮,應(yīng)該要盡量減少先天性白內(nèi)障的患病率,為此對先天性白內(nèi)障的防治工作已成為一項重要的課題。
　　 先天性白內(nèi)障約有1/3與遺傳有關(guān),其遺傳方式有3種,即:常染色體顯性遺傳(AD

2、)、常染色體隱性遺傳(AR)和X連鎖遺傳(XL)三種,其中以常染色體顯性遺傳最為常見,外顯率高,該遺傳方式的患者引起下一代的患病概率為1/2,因此會影響整個家族的生活質(zhì)量;而隱性遺傳方式較為少見,多為近親婚配的結(jié)果。
　　 目前在與先天性白內(nèi)障有關(guān)的染色體位點和基因分析研究方面所取得的成就絕大部分屬于常染色體顯性先天性白內(nèi)障這個領(lǐng)域,大約有幾十個染色體位點對應(yīng)了不同形態(tài)學(xué)方面的表現(xiàn)型。明確的基因包括:8種晶狀體蛋白基因(CRYA

3、A、CRYAB、CRYBA1/A3、CRYBB1、CRYBB2,CRYGC、CRYGD、CRYGS)、2種縫隙連接蛋白基因(GJA3、GJA8)、水通道蛋白基因(MIP)、鐵輕鏈蛋白基因(FTL)、細(xì)胞骨架蛋白基因(BFSF2)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子基因(PITX3、PAX6、MAF、HSF4)。盡管國內(nèi)外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了十余種與先天性白內(nèi)障有關(guān)的基因突變位點,但目前該疾病的致病機(jī)理尚不明確。本課題擬對三個常染色體顯性先天性白內(nèi)障大家系進(jìn)行致病基因的

4、研究。
　　 我們主要分析了三個具有常染色體顯性先天性白內(nèi)障大家系(CA-001家系、CA-002家系、CA-003家系)的臨床表型特征,通過PCR或基因芯片等方法研究常染色體顯性先天性白內(nèi)障的分子發(fā)病機(jī)制,尋找致病基因及其突變,明確基因型與表型的關(guān)系,為先天性白內(nèi)障的基因診斷、遺傳咨詢和產(chǎn)前診斷提供依據(jù),有助于揭示白內(nèi)障發(fā)病的分子機(jī)制。
　　 本研究得出的結(jié)果如下:①CA-001家系、CA-002家系和CA-003家系

5、的遺傳方式都屬于常染色體顯性遺傳,臨床表型均為核性白內(nèi)障。②CA-001家系的致病基因為CRYAB基因:P20R(c.59C>G)。與NCBI數(shù)據(jù)庫對比顯示,這是我們首次報道CRYAB基因P20R(c.59C>G)突變可能是導(dǎo)致CA-001家系A(chǔ)DCC發(fā)病的主要原因,此研究結(jié)果拓展了先天性白內(nèi)障的基因突變譜,支持了CRYAB在人類晶狀體發(fā)育以及正常功能形態(tài)維持中具有重要作用,為產(chǎn)前診斷和疾病預(yù)防提供了重要依據(jù)。生物信息學(xué)分析結(jié)果顯示:P

6、20R改變對蛋白質(zhì)的二級結(jié)構(gòu)和三級結(jié)構(gòu)的影響不大,但基因突變對蛋白質(zhì)功能的影響有待于進(jìn)一步研究。③CA-002家系,初步排除了晶狀體蛋白基因和FTL與該家族先天性白內(nèi)障的相關(guān)性。另外,FTL基因第二個外顯子上發(fā)現(xiàn)一個SNP位點,可能對中國人群SNP圖譜的構(gòu)建起一定作用。④CA-003家系的致病基因為Ⅳ型膠原α1基因(COL4A1)p.G782A(c.2345G>C)雜合突變。亦是首次發(fā)現(xiàn)COL4A1基因p.G782A(c.2345G>C