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1、腦腫瘤約占人類腫瘤的9%,膠質(zhì)瘤則占腦腫瘤的90%以上,且最近幾年膠質(zhì)瘤的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢(shì),尤其在發(fā)達(dá)的城市或西方國家。盡管膠質(zhì)瘤的發(fā)病機(jī)理目前尚不明了,但電離輻射暴露是其最主要的環(huán)境危險(xiǎn)因素之一已是不爭(zhēng)的事實(shí)。電離輻射極易造成DNA的損傷,包括單鏈和雙鏈的斷裂,而受損的DNA若不能及時(shí)、有效地修復(fù),尤其是雙鏈斷裂的修復(fù)缺陷,便會(huì)引起染色體斷裂和細(xì)胞死亡,甚至形成腫瘤。 本文采用病例一對(duì)照的研究方法,在771例膠質(zhì)瘤病例和
2、752例健康對(duì)照中,以基于單倍型的策略,挑選了DNA雙鏈斷裂修復(fù)(DNAdouble-strand-breakrepair,DSBR)通路中,非同源末端連接修復(fù)(non.homology end joining,NHEJ)子通路的5個(gè)核心基因(XRCC5、XRCC6、XRCC7、LIG4和XRCC4),共42個(gè)標(biāo)簽位點(diǎn),研究了其不同基因型、單倍型與膠質(zhì)瘤風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性,并探討了基因一環(huán)境、基因一基因的相互作用與膠質(zhì)瘤遺傳易感性的關(guān)系。
3、 單位點(diǎn)分析結(jié)果顯示,在病例和對(duì)照中基因型分布有顯著性差別的是:XRCC5基因的SNP1 rs828704、SNP6 rs3770502和SNP7 rs9288516,P值分別為0.005、0.042和0.003;XRCC6基因的SNP4 rs6519265,P=0.044;LIG4基因的SNP2rs3093739,P=0.009:XRCC4基因的SNP7 rs13161662,P=0.016。其中XRCC5基因的SNP1、SNP7
4、和LIG4基因的SNP2三個(gè)位點(diǎn)經(jīng)Bonferroni多重校正后仍為陽性,P值分別為0.040、0.024和0.045。對(duì)這三個(gè)位點(diǎn)進(jìn)一步的基因一環(huán)境互作分層分析表明,XRCC4基因SNP1的保護(hù)效應(yīng)和SNP7的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)都在成年人、漸變性和彌漫性星形細(xì)胞瘤患者中更為顯著,而LIG4基因SNP2的風(fēng)險(xiǎn)效應(yīng)則更多地體現(xiàn)于成年人和膠母瘤患者亞群當(dāng)中。 在單倍型分析中,我們發(fā)現(xiàn)XRCC5基因中有1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)單倍型“AAATC”(校正OR=1
5、.33,95%CI=1.06-1.70)和2個(gè)保護(hù)單倍型“CGGTT”(校正OR=0.66,95%CI=0.52-0.81)、“CAGTT”(校正OR=0.60,95%CI=0.43-0.84);XRCC6基因的風(fēng)險(xiǎn)性單倍型“CGAAA”增加了膠質(zhì)瘤患病風(fēng)險(xiǎn)2.36倍(校正OR=2.36,95%CI=1.59-3.54):LIG4基因單倍域1有2個(gè)風(fēng)險(xiǎn)性的單倍型1-B(校正OR=復(fù)旦大學(xué)博士學(xué)位論文DNA雙鏈斷裂修復(fù)通路基因多態(tài)性與膠質(zhì)
6、瘤的遺傳易感性研究1.33,95%CI=1.01-1.62)和1-C(校正OR=1.49,95%CI=1.18-2.10);XRCC4基因單倍域2中有1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)性單倍型2-C(校正OR=1.50,95%CI=1.12-2.08)和保護(hù)性單倍型2-E(校正OR=0.20,95%CI=0.11-0.36);XRCC4基因單倍域4有1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)單倍型4-C(校正OR=1.59,95%CI=1.18-2.17)和一個(gè)高度保護(hù)性單倍型4-D,降低了患病
7、風(fēng)險(xiǎn)7.7倍(校正OR=0.13,95%CI=0.08-0.30)。進(jìn)一步的單倍型全局性檢驗(yàn)表明,XRCC5基因(P<0.000),XRCC6基因(P<0.000),LIG4基因的單倍域1(P=0.016),XRCC4基因的單倍域2(JP<0.000)和單倍域4(P<0.0001)在病例和對(duì)照間都有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異?;蛞换蚧プ鞣治霰砻?,在KU復(fù)合體(XRCC5-XRCC6)和DNA-PK復(fù)合體中(XRCC5-XRCC6-XRCC7)
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