DNA雙鏈斷裂修復通路基因多態(tài)性與膠質瘤的遺傳易感性研究.pdf

1、腦腫瘤約占人類腫瘤的9％，膠質瘤則占腦腫瘤的90％以上，且最近幾年膠質瘤的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢，尤其在發(fā)達的城市或西方國家。盡管膠質瘤的發(fā)病機理目前尚不明了，但電離輻射暴露是其最主要的環(huán)境危險因素之一已是不爭的事實。電離輻射極易造成DNA的損傷，包括單鏈和雙鏈的斷裂，而受損的DNA若不能及時、有效地修復，尤其是雙鏈斷裂的修復缺陷，便會引起染色體斷裂和細胞死亡，甚至形成腫瘤。 本文采用病例一對照的研究方法，在771例膠質瘤病例和

2、752例健康對照中，以基于單倍型的策略，挑選了DNA雙鏈斷裂修復(DNAdouble-strand-breakrepair，DSBR)通路中，非同源末端連接修復(non．homology end joining，NHEJ)子通路的5個核心基因(XRCC5、XRCC6、XRCC7、LIG4和XRCC4)，共42個標簽位點，研究了其不同基因型、單倍型與膠質瘤風險的相關性，并探討了基因一環(huán)境、基因一基因的相互作用與膠質瘤遺傳易感性的關系。

3、 單位點分析結果顯示，在病例和對照中基因型分布有顯著性差別的是：XRCC5基因的SNP1 rs828704、SNP6 rs3770502和SNP7 rs9288516，P值分別為0.005、0.042和0.003；XRCC6基因的SNP4 rs6519265，P=0.044；LIG4基因的SNP2rs3093739，P=0.009：XRCC4基因的SNP7 rs13161662，P=0.016。其中XRCC5基因的SNP1、SNP7

4、和LIG4基因的SNP2三個位點經Bonferroni多重校正后仍為陽性，P值分別為0.040、0.024和0.045。對這三個位點進一步的基因一環(huán)境互作分層分析表明，XRCC4基因SNP1的保護效應和SNP7的風險效應都在成年人、漸變性和彌漫性星形細胞瘤患者中更為顯著，而LIG4基因SNP2的風險效應則更多地體現(xiàn)于成年人和膠母瘤患者亞群當中。 在單倍型分析中，我們發(fā)現(xiàn)XRCC5基因中有1個風險單倍型“AAATC”(校正OR=1

5、.33，95％CI=1.06-1.70)和2個保護單倍型“CGGTT”(校正OR=0.66，95％CI=0.52-0.81)、“CAGTT”(校正OR=0.60，95％CI=0.43-0.84)；XRCC6基因的風險性單倍型“CGAAA”增加了膠質瘤患病風險2.36倍(校正OR=2.36，95％CI=1.59-3.54)：LIG4基因單倍域1有2個風險性的單倍型1-B(校正OR=復旦大學博士學位論文DNA雙鏈斷裂修復通路基因多態(tài)性與膠質

6、瘤的遺傳易感性研究1.33，95％CI=1.01-1.62)和1-C(校正OR=1.49，95％CI=1.18-2.10)；XRCC4基因單倍域2中有1個風險性單倍型2-C(校正OR=1.50，95％CI=1.12-2.08)和保護性單倍型2-E(校正OR=0.20，95％CI=0.11-0.36)；XRCC4基因單倍域4有1個風險單倍型4-C(校正OR=1.59，95％CI=1.18-2.17)和一個高度保護性單倍型4-D，降低了患病

7、風險7.7倍(校正OR=0.13，95％CI=0.08-0.30)。進一步的單倍型全局性檢驗表明，XRCC5基因(P<0.000)，XRCC6基因(P<0.000)，LIG4基因的單倍域1(P=0.016)，XRCC4基因的單倍域2(JP<0.000)和單倍域4(P<0.0001)在病例和對照間都有顯著的統(tǒng)計學差異?；蛞换蚧プ鞣治霰砻鳎贙U復合體(XRCC5-XRCC6)和DNA-PK復合體中(XRCC5-XRCC6-XRCC7)