右旋佐匹克隆及片質(zhì)量標準、穩(wěn)定性的研究.pdf

1、右旋佐匹克隆(Eszopiclone)為佐匹克隆的右旋單一異構(gòu)體，為第三代鎮(zhèn)靜催眠藥即非苯二氮草類鎮(zhèn)靜催眠藥，用于治療睡眠紊亂。其父藥佐匹克隆目前已在世界80多個國家和地區(qū)上市。美國Sepracor公司1998年開始研究此藥并于2005年4月上市，目前國內(nèi)尚無生產(chǎn)。
　　 本文通過手性拆分的方法制得右旋佐匹克隆原料，并對精制品采用UV,IR，MS和NMR(H-NMR，13C-NMR，DEPT，HETCOR，HMQC，HMBC)四

2、大譜技術(shù)，結(jié)合元素分析、熱重分析、差熱分析、單晶X-射線衍射、粉末X-射線衍射等手段對拆分所得的右旋佐匹克隆的絕對構(gòu)型進行確證；建立和研究右旋佐匹克隆原料和制劑的質(zhì)量標準并進行穩(wěn)定性考察。為了控制右旋佐匹克隆中雜質(zhì)的含量，減少副作用，該文通過實驗建立了右旋佐匹克隆原料及制劑中主成分的鑒別、含量測定、含量均勻度檢查、有關(guān)物質(zhì)(手性雜質(zhì)及未知雜質(zhì))測定的方法以及氣相色譜法測定本品原料中有機殘留量的測定方法。
　　 按照要求，對各分析

3、方法進行了完整的方法學研究及驗證。結(jié)果表明，所建立的分析方法專屬性強，準確度、精密度、重復(fù)性、重現(xiàn)性及耐用性良好，能真實地反映產(chǎn)品質(zhì)量，同時操作簡便、利于推廣，適合作為該品原料及制劑的質(zhì)量控制方法。所建立的氣相色譜法對原料中的有機殘留量進行檢查，色譜條件為：色譜柱：DB-624(6％-氰丙基苯基-94％-二甲基聚硅氧烷，30 m×0.53 mm,df=3.00 μm)毛細管柱；柱溫：70.0℃；氣化室溫度：220℃；程序升溫：起始溫度為

4、65℃，保持6分鐘，再以每分鐘40℃升至200℃，保持4分鐘；載氣流速：氮氣10 ml/min；尾吹：70 ml/min；氫氣：50 ml/min；空氣：400 ml/min；檢測器：氫火焰離子化檢測器(FID)；檢測器溫度：240℃；該法能快速、有效的檢出本品中的殘留溶劑。采用高效液相色譜法對右旋佐匹克隆原料和制劑中手性雜質(zhì)進行檢查，色譜條件為：VWD紫外檢測器；色譜柱：CHIRALCEL OD-R手性柱(250×4.6 mm,5 u

5、m)；流動相為0.01mol/L磷酸氫二鈉溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH至6.5±0.05)-乙腈(57：43)；流速：0.7 ml/min；柱溫：35℃；檢測波長：305 nm。所建立的檢測方法左旋佐匹克隆線性、重復(fù)性、最低檢出限、回收率分別為0.25～15μg/ml(r=0.9999)、RSD 0.16％、2.5 ng、99.56％。未知雜質(zhì)采用ODSC18色譜柱，流動相為0.01mol/L磷酸氫二鈉溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH至6.5±0.05)-

6、乙腈(67：33)；流速：1.0 ml/min；柱溫：35℃；檢測波長：305 nm，進行檢查。經(jīng)方法學驗證，該方法同樣具有良好的線性、重復(fù)性。采用非水滴定法對原料含量進行測定：以冰醋酸為溶劑，結(jié)晶紫為指示劑，0.1mol/L高氯酸為滴定液，以電位法判斷滴定終點，突躍明顯，指示劑顏色由紫藍色變?yōu)樗{綠色，與電位突躍一致。
　　 經(jīng)過對三批本品原料和制劑進行測定，原料中有機殘留(甲醇、丙酮和乙酸乙酯)均符合國家和國際ICH對殘留溶劑