胰腺癌周圍神經(jīng)叢侵犯機(jī)制中的癌誘導(dǎo)淋巴管生成和淋巴管侵犯的研究.pdf

1、目的：研究新生淋巴管在胰腺癌周圍神經(jīng)叢侵犯機(jī)制中的意義，并進(jìn)一步探討淋巴管內(nèi)皮生長因子VEGF-C對胰腺癌淋巴道轉(zhuǎn)移作用。
　　 方法：收集本院行胰腺癌根治術(shù)的70例胰腺導(dǎo)管腺癌患者的臨床資料，術(shù)中采集胰腺腫瘤、癌旁、胰周神經(jīng)叢以及胰周脂肪淋巴結(jié)等軟組織標(biāo)本。制備切片，常規(guī)HE染色，同時(shí)用胰腺導(dǎo)管上皮特異性抗體CK19及淋巴管內(nèi)皮特異抗體D2-40雙重免疫組化染色標(biāo)記胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞及淋巴管。血管內(nèi)皮生長因子C抗體檢測VEGF-

2、C的蛋白表達(dá)。對該組患者進(jìn)行隨訪，通過單因素及多因素分析研究癌旁組織淋巴管侵犯等因素與胰腺癌預(yù)后關(guān)系。
　　 結(jié)果：本組病例中，胰周神經(jīng)叢侵犯47例(67.1％)，周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移37例(52.9％)，胰腺癌VEGF-C陽性表達(dá)35例(50.0％)，癌旁組織淋巴管內(nèi)有胰腺癌細(xì)胞侵犯(LVI)41例(58.6％)，其中有13例兼有胰周神經(jīng)旁淋巴管侵犯(18.6％)，在癌旁組織內(nèi)無淋巴管侵犯的患者中未發(fā)現(xiàn)胰周神經(jīng)旁淋巴管侵犯現(xiàn)象。另外

3、，15例(21.4％)中可見胰周神經(jīng)束膜與淋巴管有緊貼的現(xiàn)象，甚至有淋巴管進(jìn)入神經(jīng)束內(nèi)的現(xiàn)象。癌旁淋巴管密度明顯高于癌組織內(nèi)LVD，胰頭癌組的胰頭神經(jīng)叢、胰體尾癌組腹腔叢和脾叢LVD分別比胰頭癌組的肝總動(dòng)脈旁及肝十二指韌帶內(nèi)神經(jīng)叢組和胰體尾癌組的腸系膜上動(dòng)脈周圍神經(jīng)叢組織(左側(cè))LVD要高。在胰頭癌組中的胰頭叢組織和胰體尾癌組的腹腔叢組織中的神經(jīng)侵犯比率較高，而胰頭癌組中的肝總動(dòng)脈旁及肝十二指腸韌帶組織和胰體癌組的腸系膜上動(dòng)脈左側(cè)組織及

4、脾叢組織中的神經(jīng)侵犯比率較低。胰周神經(jīng)叢侵犯(P=0.005)、周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.010)均與癌旁組織淋巴管侵犯的之間有明顯相關(guān)性，而癌旁組織淋巴管侵犯(P=0.024)、VEGF-C表達(dá)(P=0.031)與癌旁LVD密度高低有相關(guān)性。本組VEGF-C表達(dá)與癌旁組織淋巴管侵犯亦有明顯相關(guān)性(P=0.004)。而且我們在胰周組織中發(fā)現(xiàn)了一定比例的神經(jīng)束膜與淋巴管有緊貼的現(xiàn)象，甚至有淋巴管進(jìn)入神經(jīng)束內(nèi)的現(xiàn)象。本組資料隨訪時(shí)間從胰腺癌根

5、治手術(shù)后開始計(jì)算，有60例完全隨訪，其余刪失，刪失原因包括失訪和研究截止仍然生存繼續(xù)，共計(jì)完成85.7％。結(jié)果顯示所有患者的生存期中位數(shù)為21個(gè)月，術(shù)后1、2、3、5年生存率分別為84.2％、38.7％、18.5％和7.7％。采用乘積一極限法Kaplan-Meier法對可能影響胰腺癌預(yù)后的因素(性別、胰腺癌腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤分化程度、大血管(PV-SMV等)侵犯、癌旁組織淋巴管侵犯，胰周神經(jīng)叢侵犯、周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)進(jìn)行單因素生存分

6、析，兩組間的生存率曲線比較采用log-rank法。結(jié)果顯示：侵犯大血管(P=0.003)和癌旁組織淋巴管侵犯(P＜0.001)，腫瘤分化程度(P=0.030)、胰周神經(jīng)叢侵犯(P=0.001)以及周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P＜0.001)均與胰腺癌的預(yù)后存在相關(guān)性，這些因素對患者的長期生存率有明顯的影響。而多因素分析顯示大血管侵犯、癌旁組織淋巴管侵犯、胰周神經(jīng)叢侵犯和周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均為影響胰腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素。
　　 結(jié)論：胰腺導(dǎo)管腺癌周

7、圍神經(jīng)叢侵犯的發(fā)生率較高，與癌旁組織淋巴管侵犯，而VEGF-C表達(dá)與癌旁組織淋巴管侵犯，癌旁LVD增高亦明顯相關(guān)。而且，胰周神經(jīng)叢內(nèi)淋巴管分布情況與各組神經(jīng)叢侵犯發(fā)生率的高低亦可能存在一定的相關(guān)性；在胰周組織中我們也明確地發(fā)現(xiàn)了一定比例的神經(jīng)束膜與淋巴管有緊貼，甚至有淋巴管進(jìn)入神經(jīng)束內(nèi)的現(xiàn)象和胰周神經(jīng)旁淋巴管內(nèi)有胰腺癌細(xì)胞侵犯的現(xiàn)象，但上述現(xiàn)象出現(xiàn)的比例較低，究其原因，可能與取材部位，數(shù)量以及連續(xù)切片受實(shí)驗(yàn)條件所限有關(guān)。從生存分析中亦證

8、明癌旁組織淋巴管侵犯、胰周神經(jīng)叢侵犯和周圍淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移皆為影響胰腺癌預(yù)后的獨(dú)立因素。所以，我們推斷：由于淋巴管壁薄，內(nèi)皮連接有開放處，加之腫瘤細(xì)胞本身與神經(jīng)纖維及束膜等存在浸潤相關(guān)因素，故導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞沿淋巴管向胰周轉(zhuǎn)移過程中，趨向性地侵犯胰周神經(jīng)造成胰周神經(jīng)叢侵犯的事實(shí)。胰腺癌細(xì)胞能通過淋巴管新生相關(guān)因子刺激腫瘤周圍淋巴管生成，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入胰腺周圍淋巴管系統(tǒng)，并籍此途徑向周圍神經(jīng)叢進(jìn)行侵襲轉(zhuǎn)移。同時(shí)胰周神經(jīng)叢內(nèi)淋巴管分布存在一定規(guī)律