胰腺癌周圍神經叢侵犯機制中的癌誘導淋巴管生成和淋巴管侵犯的研究.pdf

1、目的：研究新生淋巴管在胰腺癌周圍神經叢侵犯機制中的意義，并進一步探討淋巴管內皮生長因子VEGF-C對胰腺癌淋巴道轉移作用。
　　 方法：收集本院行胰腺癌根治術的70例胰腺導管腺癌患者的臨床資料，術中采集胰腺腫瘤、癌旁、胰周神經叢以及胰周脂肪淋巴結等軟組織標本。制備切片，常規(guī)HE染色，同時用胰腺導管上皮特異性抗體CK19及淋巴管內皮特異抗體D2-40雙重免疫組化染色標記胰腺導管腺癌細胞及淋巴管。血管內皮生長因子C抗體檢測VEGF-

2、C的蛋白表達。對該組患者進行隨訪，通過單因素及多因素分析研究癌旁組織淋巴管侵犯等因素與胰腺癌預后關系。
　　 結果：本組病例中，胰周神經叢侵犯47例(67.1％)，周圍淋巴結轉移37例(52.9％)，胰腺癌VEGF-C陽性表達35例(50.0％)，癌旁組織淋巴管內有胰腺癌細胞侵犯(LVI)41例(58.6％)，其中有13例兼有胰周神經旁淋巴管侵犯(18.6％)，在癌旁組織內無淋巴管侵犯的患者中未發(fā)現(xiàn)胰周神經旁淋巴管侵犯現(xiàn)象。另外

3、，15例(21.4％)中可見胰周神經束膜與淋巴管有緊貼的現(xiàn)象，甚至有淋巴管進入神經束內的現(xiàn)象。癌旁淋巴管密度明顯高于癌組織內LVD，胰頭癌組的胰頭神經叢、胰體尾癌組腹腔叢和脾叢LVD分別比胰頭癌組的肝總動脈旁及肝十二指韌帶內神經叢組和胰體尾癌組的腸系膜上動脈周圍神經叢組織(左側)LVD要高。在胰頭癌組中的胰頭叢組織和胰體尾癌組的腹腔叢組織中的神經侵犯比率較高，而胰頭癌組中的肝總動脈旁及肝十二指腸韌帶組織和胰體癌組的腸系膜上動脈左側組織及

4、脾叢組織中的神經侵犯比率較低。胰周神經叢侵犯(P=0.005)、周圍淋巴結轉移(P=0.010)均與癌旁組織淋巴管侵犯的之間有明顯相關性，而癌旁組織淋巴管侵犯(P=0.024)、VEGF-C表達(P=0.031)與癌旁LVD密度高低有相關性。本組VEGF-C表達與癌旁組織淋巴管侵犯亦有明顯相關性(P=0.004)。而且我們在胰周組織中發(fā)現(xiàn)了一定比例的神經束膜與淋巴管有緊貼的現(xiàn)象，甚至有淋巴管進入神經束內的現(xiàn)象。本組資料隨訪時間從胰腺癌根

5、治手術后開始計算，有60例完全隨訪，其余刪失，刪失原因包括失訪和研究截止仍然生存繼續(xù)，共計完成85.7％。結果顯示所有患者的生存期中位數(shù)為21個月，術后1、2、3、5年生存率分別為84.2％、38.7％、18.5％和7.7％。采用乘積一極限法Kaplan-Meier法對可能影響胰腺癌預后的因素(性別、胰腺癌腫瘤部位、腫瘤大小、腫瘤分化程度、大血管(PV-SMV等)侵犯、癌旁組織淋巴管侵犯，胰周神經叢侵犯、周圍淋巴結轉移)進行單因素生存分

6、析，兩組間的生存率曲線比較采用log-rank法。結果顯示：侵犯大血管(P=0.003)和癌旁組織淋巴管侵犯(P＜0.001)，腫瘤分化程度(P=0.030)、胰周神經叢侵犯(P=0.001)以及周圍淋巴結轉移(P＜0.001)均與胰腺癌的預后存在相關性，這些因素對患者的長期生存率有明顯的影響。而多因素分析顯示大血管侵犯、癌旁組織淋巴管侵犯、胰周神經叢侵犯和周圍淋巴結轉移均為影響胰腺癌預后的獨立因素。
　　 結論：胰腺導管腺癌周

7、圍神經叢侵犯的發(fā)生率較高，與癌旁組織淋巴管侵犯，而VEGF-C表達與癌旁組織淋巴管侵犯，癌旁LVD增高亦明顯相關。而且，胰周神經叢內淋巴管分布情況與各組神經叢侵犯發(fā)生率的高低亦可能存在一定的相關性；在胰周組織中我們也明確地發(fā)現(xiàn)了一定比例的神經束膜與淋巴管有緊貼，甚至有淋巴管進入神經束內的現(xiàn)象和胰周神經旁淋巴管內有胰腺癌細胞侵犯的現(xiàn)象，但上述現(xiàn)象出現(xiàn)的比例較低，究其原因，可能與取材部位，數(shù)量以及連續(xù)切片受實驗條件所限有關。從生存分析中亦證

8、明癌旁組織淋巴管侵犯、胰周神經叢侵犯和周圍淋巴結轉移皆為影響胰腺癌預后的獨立因素。所以，我們推斷：由于淋巴管壁薄，內皮連接有開放處，加之腫瘤細胞本身與神經纖維及束膜等存在浸潤相關因素，故導致腫瘤細胞沿淋巴管向胰周轉移過程中，趨向性地侵犯胰周神經造成胰周神經叢侵犯的事實。胰腺癌細胞能通過淋巴管新生相關因子刺激腫瘤周圍淋巴管生成，并促進腫瘤細胞進入胰腺周圍淋巴管系統(tǒng)，并籍此途徑向周圍神經叢進行侵襲轉移。同時胰周神經叢內淋巴管分布存在一定規(guī)律