DRD4exonⅢ48bpVNTR等5個功能基因多態(tài)性和漢族抽動穢語綜合癥及其認知功能關系的研究.pdf

1、目的：抽動穢語綜合癥(GillesdelaTourettesyndrome,GTS)是一種起病于兒童期、復雜的、慢性神經(jīng)精神障礙，以多種運動和發(fā)聲抽動為主要臨床表現(xiàn)，是抽動障礙中癥狀最重、預后不佳的一種，其患病率男性大于女性，常伴有強迫、多動等行為和情緒障礙，新的流行病學資料認為抽動穢語綜合癥的患病率在1.0％～3.8％之間，家系、分離研究發(fā)現(xiàn)遺傳因素在其發(fā)病過程中起著重要作用，候選基因研究盡管發(fā)現(xiàn)了一些基因位點和抽動穢語綜合癥存在不同

2、程度的關聯(lián)，但迄今為止仍沒有發(fā)現(xiàn)肯定的致病基因，多巴胺功能失調(diào)被認為是抽動穢語綜合癥發(fā)病機制最為重要的假說。近年來鏈球菌感染相關兒童自動免疫性神經(jīng)精神障礙(Paediatricautoimmuneneuropsychiatricdisordersassociatedwithstreptococcalinfection,PANDAS)概念的提出為研究抽動穢語綜合癥的發(fā)病機制提供了新的思路，自身免疫機制可能參與部分抽動穢語綜合癥的發(fā)病過程。

3、前額葉-紋狀體有關的認知損害可能和抽動穢語綜合癥臨床癥狀相關，認知損害以及和注意缺陷多動綜合癥、強迫癥等較高的共病率嚴重影響兒童的學業(yè)、同伴關系、社會適應能力和生活質(zhì)量，妨礙兒童個性心理品質(zhì)的健康發(fā)展。為了探討多巴胺D4受體第3外顯子48bp重復多態(tài)性、多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白1非編碼區(qū)40bp多態(tài)性、兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶met/val基因多態(tài)性、白介素-1受體拮抗劑第2內(nèi)含子86bp重復多態(tài)性、白介素-1β基因外顯子5多態(tài)性和抽動穢語綜合

4、癥以及認知功能之間是否存在關聯(lián)，作者對86個抽動穢語綜合癥核心家系進行了研究。 方法：1.采用聚合酶鏈擴增技術對86個漢族抽動穢語綜合癥核心家系多巴胺D4受體第3外顯子48bp重復多態(tài)性、多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白1非編碼區(qū)40bp多態(tài)性、兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶met/val基因多態(tài)性、白介素-1受體拮抗劑第2內(nèi)含子86bp重復多態(tài)性、白介素-1β基因外顯子5多態(tài)性進行分析，了解等位基因從雜合子父母向子代傳遞和非傳遞的頻率，用遺傳傳遞不

5、平衡檢驗分析上述基因多態(tài)性和抽動穢語綜合癥之間是否存在連鎖不平衡。2用Stroop測驗(Strooptest)、連線測驗(trailmakingtest)、言語流暢(verbalfluencytest)、威斯康辛卡片測驗(ModifiedWisconsinCardsortingtest)等神經(jīng)心理學測量工具對抽動穢語綜合癥患者進行測試，并和51名健康兒童進行比較，了解抽動穢語綜合癥認知損害特點，對不同共病情況的認知功能也進行了分析，觀察

6、上述多個功能基因多態(tài)性對抽動穢語綜合癥及其共病情況的影響。3.用上述部分神經(jīng)心理學測驗工具對抽動穢語綜合癥患者父母認知功能狀況進行調(diào)查，對患者父母的認知功能特點進行初步研究。 結果：1.多巴胺D4受體第3外顯子48bp重復多態(tài)性、多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白1非編碼區(qū)40bp多態(tài)性、兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶met/val基因多態(tài)性、白介素-1受體拮抗劑第2內(nèi)含子86bp重復多態(tài)性、白介素-1β基因外顯子5多態(tài)性和抽動穢語綜合癥之間未存在連鎖

7、不平衡。2.D4受體第3外顯子48bp重復多態(tài)性和注意缺陷多動綜合癥共病組存在連鎖不平衡，注意缺陷多動綜合癥共病組白介素-1受體拮抗劑410bp/240bp雜合子基因型頻率和抽動穢語綜合癥非共病組比較有顯著性差異(x2=7.914,P=0.005)，注意缺陷多動綜合癥共病組240bp等位基因頻率和抽動穢語綜合癥非共病組比較也有顯著性差異(x2=7.341,P=0.007)；注意缺陷多動綜合癥共病組的白介素-1受體拮抗劑86bp重復多態(tài)4

8、10/240基因型和240等位基因頻率和單純GTS組有顯著性差異。3.與正常對照組比較，抽動穢語綜合癥組在即刻記憶、延遲記憶、Stroop測驗(C錯誤數(shù)、糾錯數(shù)、C時間、CW正確數(shù)、CW錯誤數(shù)、CW糾錯數(shù)和CW時間)、連線測驗(AB時間、錯誤數(shù)、犯規(guī)數(shù))、威斯康辛卡片測驗(正確數(shù)、錯誤數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)、非持續(xù)錯誤數(shù)和分類數(shù))等測驗項目上和對照組存在顯著性差異，從共病情況來看，注意缺陷多動綜合癥共病組在Stroop測驗部分項目上和抽動穢語綜

9、合癥非共病組有統(tǒng)計學差異。4.GTS組內(nèi)COMTmet/met純合子個體WCST持續(xù)錯誤數(shù)少于val/val純合子個體，攜帶val等位基因個體在延遲記憶得分、StroopC錯誤數(shù)和威斯康辛卡片持續(xù)錯誤數(shù)上和非攜帶val個體有顯著性差異(P＜0.05)；D4受體第3外顯子48bp重復多態(tài)性、多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白1基因多態(tài)性、白介素-1受體拮抗劑第2內(nèi)含子86bp重復多態(tài)性、白介素-1β基因外顯子5多態(tài)性和認知功能之間沒有發(fā)現(xiàn)顯著性差異(P＞0.

10、05)。5.抽動穢語綜合癥先證者父母和成人正常對照比較發(fā)現(xiàn)在言語流暢正確數(shù)、威斯康辛卡片正確數(shù)、錯誤數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)和分類個數(shù)上有顯著性差異。6.偏相關分析發(fā)現(xiàn)，即刻記憶和運動抽動、發(fā)聲抽動和功能受損呈負相關，連線B犯規(guī)數(shù)和抽動復合性呈正相關，WCST正確數(shù)、分類數(shù)和YGTSS運動抽動、功能受損程度呈負相關，而錯誤數(shù)、持續(xù)錯誤數(shù)和YGTSS運動抽動、功能受損程度呈正相關。 結論：1.多巴胺D4受體第3外顯子48bp重復多態(tài)性和抽動

11、穢語綜合癥中的注意缺陷多動綜合癥共病個體存在連鎖不平衡，提示多巴胺D4受體第3外顯子48bp重復多態(tài)可能是抽動穢語綜合癥中的注意缺陷多動綜合癥共病個體的易感基因或者危險因素。對ADHD共病個體而言，IL－1Ra86bpVNTR240等位基因可能是另一個易感或者危險因素。未發(fā)現(xiàn)多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白1非編碼區(qū)40bp多態(tài)性、兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶met/val基因多態(tài)性、白介素1受體拮抗劑第2內(nèi)含子86bp重復多態(tài)性、白介素1β基因外顯子5多

12、態(tài)性和抽動穢語綜合癥之間存在連鎖不平衡，提示這些功能基因可能在抽動穢語綜合癥的發(fā)病中不起主要作用。2.抽動穢語綜合癥患者存在記憶、注意和執(zhí)行功能缺陷，這些缺陷可能和前額葉多巴胺功能失調(diào)有關，共病對抽動穢語綜合癥認知功能有一定影響。3.兒茶酚胺-氧位-甲基轉(zhuǎn)移酶val等位基因?qū)Τ閯臃x語綜合癥認知功能有負性影響，多巴胺D4受體第3外顯子48bp重復多態(tài)性、多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白1非編碼區(qū)40bp多態(tài)性、白介素-1受體拮抗劑第2內(nèi)含子86bp多態(tài)性、