中藥（新藥）臨床療效綜合評(píng)價(jià)方法學(xué)研究——生脈膠囊治療CHF臨床療效多屬性綜合評(píng)價(jià).pdf

1、1、研究目的: 通過(guò)“生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”，應(yīng)用多屬性綜合評(píng)價(jià)的方法，研究和探討生脈膠囊對(duì)改善慢性充血性心力衰竭(CHF)病人的心功能、生存質(zhì)量、及降低病死率的作用：初步建立生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效的多指標(biāo)評(píng)價(jià)體系，并對(duì)該藥做出的多指標(biāo)(多屬性)臨床療效綜合評(píng)價(jià)；通過(guò)本試驗(yàn)研究探討并初步建立一套中藥(新藥)臨床試驗(yàn)研究的臨床療效綜合評(píng)價(jià)方法和技術(shù)路線，為中藥(新藥)的研究及療效評(píng)

2、價(jià)提供一定的方法學(xué)技術(shù)平臺(tái)。 2、研究?jī)?nèi)容: 本研究以生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)為載體，通過(guò)心功能Ⅱ~Ⅳ級(jí)的心衰受試者，在基礎(chǔ)治療(包括洋地黃類藥物、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β-受體阻滯劑等藥物治療)的基礎(chǔ)上，隨機(jī)給予生脈膠囊和安慰劑治療，療程為6月，通過(guò)觀察生脈膠囊對(duì)心衰受試者的心功能、生存質(zhì)量及病死率作用的研究，探討生脈膠囊對(duì)改善慢性充血性心力衰竭病人的臨床療效綜合評(píng)價(jià)方

3、法，初步建立生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，并對(duì)該藥做出多指標(biāo)的臨床療效綜合評(píng)價(jià)，同時(shí)，借此實(shí)例為中藥(新藥)的臨床療效綜合評(píng)價(jià)方法的建立提供思路。 3、研究假說(shuō): 3.1 中藥(新藥)的臨床療效多屬性綜合評(píng)價(jià)，是否較現(xiàn)今常用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)單個(gè)指標(biāo)組間比較的顯著性檢驗(yàn)療效判定方法更有意義? 3.2 是否可以建立合理的方法和模型來(lái)綜合評(píng)價(jià)中藥(新藥)的臨床療效并為其療效等級(jí)排序?

4、 4、研究解決的關(guān)鍵問(wèn)題: 4.1 初步建立中藥生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效多屬性綜合評(píng)價(jià)的指標(biāo)體系。 4.2 探討切實(shí)可行的中藥生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效多屬性綜合評(píng)價(jià)方法。 4.3 初步選擇并構(gòu)建中藥生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效多屬性綜合評(píng)價(jià)的評(píng)價(jià)模型。 5、結(jié)果： 5.1 左室射血分?jǐn)?shù)EF值： EF值三個(gè)時(shí)點(diǎn)的總體

5、分布特征服從正態(tài)分布，進(jìn)行獨(dú)立樣本 t 檢驗(yàn)：就診時(shí)兩組均數(shù)(Mean)分別為32.3300和32.9733，方差齊性 Levene 檢驗(yàn)，Sig=0.984，P>0.9，按檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05，可認(rèn)為方差是齊性。獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，取 Equal variancesassumed 的 Sig．(2-tailed)值0.516，P>0.05，安慰劑組和治療組 EF 值變化無(wú)顯著性差異；12周和24周時(shí)，安慰劑組和治療組EF值變化亦無(wú)顯著性

6、差異。 兩組EF值再分別作自身前后對(duì)照——配對(duì)樣本t檢驗(yàn)：安慰劑組在就診時(shí)分別和試驗(yàn)12周、24周進(jìn)行對(duì)照，發(fā)現(xiàn)其自身前后的EF值并無(wú)顯著性差異(P>0.05)；治療組也作同樣對(duì)照，雖然EF值在三個(gè)時(shí)點(diǎn)的變化均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。 5.2 NYHA 心功能分級(jí) 安慰劑組和治療組治療前后的非參數(shù)檢驗(yàn)——Wilcoxon 檢驗(yàn)：兩組治療前后心功能分級(jí)對(duì)照無(wú)顯著性差異 (P>0.05)。

7、 心功能分級(jí)自身前后對(duì)照——Wilcoxon 符號(hào)秩和檢驗(yàn)：兩組心功能分級(jí)試驗(yàn)前后自身對(duì)照結(jié)果得到，兩組試驗(yàn)前后的心功能分級(jí)均有變化，有顯著性差異(P>0.05)。提示本試驗(yàn)前后的受試者心功能是有變化的，同時(shí)從心功能均秩上來(lái)看，治療后的均秩較治療前為高，生脈膠囊對(duì)CHF受試者治療作用后的心功能是有改善的。 5.3 重大事件發(fā)生率和病死率 重大事件發(fā)生率安慰劑組為：7.7％，治療組為8.2％；病死率安慰劑組為：4

8、.8％，治療組為：3.1％；不良事件發(fā)生率安慰劑組為3.8％，治療組為1.5％。兩組 Chi—Square(X<'2>)檢驗(yàn)有顯著性差異 (P<0.05)。 6．生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭臨床療效多屬性綜合評(píng)價(jià) 評(píng)價(jià)目的：從多維、多因素的角度評(píng)價(jià)生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭的臨床療效。 評(píng)價(jià)對(duì)象：生脈膠囊 6.1 層次分析綜合評(píng)價(jià)法 生脈治療組的綜合評(píng)價(jià)指數(shù)為 1.305

9、1，大于安慰劑組的綜合評(píng)價(jià)指數(shù) 0.8787，生脈膠囊對(duì)慢性充血性心力衰竭的臨床治療作用是正向性的，同時(shí)其綜合臨床療效評(píng)價(jià)的排秩高于安慰劑組。其中，左室射血分?jǐn)?shù)EF值和中醫(yī)癥狀記分的綜合指數(shù)超過(guò)了安慰劑對(duì)照組的相應(yīng)綜合指數(shù)。 6.2 構(gòu)建TOPSIS理想點(diǎn)模型的TFOPSIS綜合評(píng)價(jià)法 結(jié)合Delphi 法專家評(píng)分建立的指標(biāo)體系，基于歸一化后的原始數(shù)據(jù)矩陣，將“生脈膠囊治療CHF雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)”方案中的正理

10、想解和負(fù)理想解構(gòu)成一個(gè)空間，待評(píng)價(jià)的治療組和安慰劑組各視為空間上的某一點(diǎn)，由此可獲得該點(diǎn)與正理想解和負(fù)理想解間的距離D<,i<'+>>和D<,i><'->(常用歐氏距離表示)，從而得出治療組方案和安慰劑組方案各自與正理想解的相對(duì)接近程度C<,i>值，根據(jù)C<,i>值大小來(lái)評(píng)價(jià)各自方案的優(yōu)劣，排序結(jié)果表明治療組的C<,i>值為0.9534 已然非常接近1，提示治療組接近正理想解，說(shuō)明生脈膠囊組治療CHF很接近正理想方案；而安慰劑組相對(duì)接近

11、程度C<,i>值為 0.0535非常接近0，提示安慰劑組接近負(fù)理想解遠(yuǎn)離正理想方案。 選擇構(gòu)建的兩種臨床療效綜合評(píng)價(jià)模型：線性加權(quán)綜合評(píng)價(jià)法模型和 TOPSIS 理想點(diǎn)法模型，在目前已有的臨床數(shù)據(jù)基礎(chǔ)上，兩種模型對(duì)本實(shí)例“生脈膠囊治療慢性充血性心力衰竭雙盲隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)”的臨床療效綜合評(píng)價(jià)結(jié)果具有一致性——在基礎(chǔ)治療(包括洋地黃類藥物、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和β-受體阻滯劑等藥物治療)的基礎(chǔ)上，治療組的

12、綜合指數(shù)高于安慰劑組，即：生脈膠囊組對(duì)CHF的臨床療效綜合評(píng)價(jià)排秩高于安慰劑對(duì)照組。 綜上所述，建立中藥(新藥)的臨床療效多屬性綜合評(píng)價(jià)，是較現(xiàn)今常用醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)對(duì)單個(gè)指標(biāo)組間比較的顯著性檢驗(yàn)療效判定方法更有意義的；可以建立合理的方法和模型來(lái)綜合評(píng)價(jià)中藥 (新藥)的臨床療效并為其療效等級(jí)排序。 結(jié)論: 中藥(新藥)臨床療效綜合評(píng)價(jià)的兩種方法及模型的初步建立 1．明確評(píng)價(jià)對(duì)象：某種(某幾種)或某

13、類(某幾類)中藥(新藥) 2．確定評(píng)價(jià)的目的：應(yīng)用多屬性(多指標(biāo))來(lái)綜合評(píng)價(jià)各中藥(新藥)在治療某種病證或某類病證上的臨床療效結(jié)局 3．建立臨床療效的綜合評(píng)價(jià)指標(biāo)體系 3.1 Delphi 法篩選指標(biāo)及定權(quán)：采用“文獻(xiàn)資料分析優(yōu)選法”選取相對(duì)應(yīng)病證的臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)，設(shè)計(jì)專家調(diào)查表，結(jié)合“專家經(jīng)驗(yàn)挑選法”篩選指標(biāo)并評(píng)分定權(quán)，專家以15～50人為宜。 3.2 Saaty’s 權(quán)重估計(jì)法

14、 3.2.1 建立遞階層次結(jié)構(gòu)，形成目標(biāo)樹圖 3.2.2 采用Saaty的1—9標(biāo)度法將評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比打分 3.2.3 建立指標(biāo)成對(duì)比較判斷優(yōu)選矩陣 3.2.4 用近似解法求各指標(biāo)的權(quán)重： W‘<,i>=m<平方根a<,i1>a<,i2>…a<,im> 3.2.5 進(jìn)行一致性檢驗(yàn)：當(dāng)判斷矩陣階數(shù)<2時(shí)，CI<0.10 時(shí)；當(dāng)判斷矩陣階數(shù)>2時(shí)，計(jì)算隨機(jī)一致性比例CR，當(dāng)隨機(jī)一致性

15、比例CR<0.10時(shí)，通常認(rèn)為判斷矩陣具有滿意的一致性，可能無(wú)邏輯混亂，即通過(guò)計(jì)算得到的各項(xiàng)權(quán)重是可以接受的。 3.2.6 通過(guò)“乘積法”計(jì)算出各次級(jí)指標(biāo)的權(quán)重，最后計(jì)算最下層(方案層)指標(biāo)的組合權(quán)重向量C<,i>。 4．選擇和構(gòu)建綜合評(píng)價(jià)模型： 4.1 線性加權(quán)綜合法(“加法”合成法)模型：計(jì)算綜合評(píng)價(jià)指數(shù) ，對(duì)中藥 (新藥)的臨床療效總評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)估。 4.2 ToPsis 理

16、想點(diǎn)模型： 4.2.1 原始數(shù)據(jù)收集：設(shè)有n個(gè)評(píng)價(jià)對(duì)象，m個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，得到一個(gè)n×m的原始數(shù)據(jù)矩陣 4.2.2 建立同趨勢(shì)化的原始數(shù)據(jù)矩陣：研究中常用的方法是高優(yōu)指標(biāo)轉(zhuǎn)化法，相對(duì)數(shù)低優(yōu)指標(biāo)用差值法 (1一x)轉(zhuǎn)化；絕對(duì)數(shù)低優(yōu)指標(biāo)用倒數(shù)法轉(zhuǎn)化。 差值法公式：X’<,nm>=1—X<,nm 倒數(shù)法公式：X’<,nm>=X/1<,nm> 4.2.3 對(duì)同趨勢(shì)化后的原始數(shù)據(jù)矩陣進(jìn)行歸一

17、化處理且建立歸一化矩陣Z 4.2.4 根據(jù)歸一化矩陣Z得最優(yōu)向量和最劣向量 (即正理想解和負(fù)理想解)正理想解Z<,i><'+>=(z<,il><'+>，z<,i2><'+>……z<,im><'+>)負(fù)理想解z<,i><'->=(z<,il><'->，z<,i2><'->……z<,im><'->) 式中，i=1，2……n；j=l，2……m。z<,i><'+>和z<,i><'->分別表示評(píng)價(jià)對(duì)象的最大值和最小值。