關(guān)于心肌缺血-再灌注損傷及缺血預(yù)處理保護(hù)效應(yīng)的進(jìn)一步研究.pdf

1、研究背景：缺氧在心肌缺血引起的病理生理變化中，起著關(guān)鍵的作用。心臟是一個(gè)耗氧量非常大的器官，且心肌不能進(jìn)行無(wú)氧代謝，故心肌缺血時(shí)，由于氧供給不能滿足氧需求，會(huì)引起心肌收縮功能障礙，進(jìn)而引發(fā)心肌細(xì)胞凋亡和壞死，而缺血后的再灌注會(huì)進(jìn)一步加重心肌的損害。因此氧供需的平衡對(duì)心功能的維持及心肌細(xì)胞的存活起著至關(guān)重要的作用。近年發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)因子-1(Hypoxia-induciblefactor-1，HIF-1)是一種在氧平衡調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用的轉(zhuǎn)錄

2、因子，它可以調(diào)節(jié)多種缺氧應(yīng)激蛋白的基因表達(dá)，從而介導(dǎo)許多與缺氧適應(yīng)有關(guān)的各種生理、病理性反應(yīng)。已有研究顯示HIF-1可能是心肌缺血時(shí)首發(fā)的分子反應(yīng)，因此闡明急性心肌缺血/再灌注時(shí)HIF-1在心肌組織中的時(shí)空間表達(dá)型式，對(duì)于深入了解心肌缺血時(shí)基因調(diào)控水平的生理、病理變化機(jī)制有重要意義，并有助于對(duì)該病的基因治療提供新的思路。 缺血預(yù)處理(ischemicpreconditioning，IP)是指預(yù)先反復(fù)短暫的缺血可以顯著減輕后續(xù)的缺

3、血/再灌注所致的組織損傷。IP已被證明是目前最為有效的內(nèi)源性心肌保護(hù)機(jī)制。已有研究表明IP是一個(gè)十分復(fù)雜的生物學(xué)適應(yīng)性反應(yīng)過(guò)程，涉及到多種內(nèi)源性觸發(fā)因子、相關(guān)受體、通道、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)和各種內(nèi)源性保護(hù)蛋白的參與。但在這些因素中哪一種起關(guān)鍵作用尚不清楚，因此關(guān)于IP保護(hù)作用的機(jī)制仍未能確切闡明。由于缺氧誘導(dǎo)的HIF-1可以調(diào)節(jié)多種缺氧應(yīng)激蛋白的基因表達(dá)，因而闡明HIF-1表達(dá)與IP保護(hù)效應(yīng)的關(guān)系對(duì)進(jìn)一步深入了解IP的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制和開(kāi)拓新的

4、治療思路將有重要意義。 另外，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)心肌缺血/再灌注損傷(I/R)及IP的研究結(jié)果多是從正常動(dòng)物的模型中得出的，在動(dòng)脈粥樣硬化的病理心臟上，其I/R損傷情況以及IP是否仍有保護(hù)效應(yīng)或其保護(hù)程度如何尚少研究報(bào)道，且現(xiàn)有的少數(shù)研究中還存有較多爭(zhēng)議，因此，闡明動(dòng)脈粥樣硬化的病理狀態(tài)對(duì)心肌缺血/再灌注損傷以及IP保護(hù)效應(yīng)的影響有現(xiàn)實(shí)意義。 綜上所述，我們進(jìn)行了本研究，研究?jī)?nèi)容分為以下兩大部分。 結(jié)論：與正常心臟的動(dòng)

5、物模型相比，在有動(dòng)脈粥樣硬化病理心臟的大鼠，由I/R所引起的各種心肌損害均更為嚴(yán)重，其機(jī)制可能是由于AS大鼠在I/R時(shí)，心肌的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度及其釋放的氧自由基等氧化應(yīng)激反應(yīng)較正常大鼠更為嚴(yán)重所致。但I(xiàn)P引發(fā)的各種保護(hù)機(jī)制在AS大鼠仍然存在，且其保護(hù)程度與正常大鼠相似，說(shuō)明IP的保護(hù)機(jī)制不同于I/R的損傷機(jī)制。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示在高膽固醇血癥所致的動(dòng)脈粥樣硬化病理情況下，IP對(duì)I/R損傷的保護(hù)效應(yīng)并未受到影響，因而臨床上探索各種IP方式仍