17β-雌二醇對CCL-,4-誘導(dǎo)大鼠肝纖維化和門脈高壓影響作用實驗研究.pdf

1、該課題通過原代培養(yǎng)大鼠肝HSC、構(gòu)建大鼠肝纖維化/肝硬化模型,采用電鏡、原位雜交和RT-PCR分子生物學(xué)技術(shù)等方法,探討了17β-雌二醇對原代培養(yǎng)大鼠HSC、大鼠肝纖維化/肝硬化門脈高壓及肝竇毛細血管化的影響作用及其分子生物學(xué)機制.HSC表型激活與增殖在肝纖維化/肝硬化及門脈高壓形成過程中具有重要作用.在原代HSC培養(yǎng)中,E<,2>能抑制大鼠HSC活化增殖及表型轉(zhuǎn)化,下調(diào)I型膠原分泌.E<,2>可能通過抗脂質(zhì)過氧化作用于MMP/TIMP

2、途徑,增加活化的HSC對MMP-1/TIMP-1蛋白表達比值,從而增加膠原降解而起到抗ECM沉積作用.HSC對α—SMA蛋白過表達是HSC激活的重要標志.E<,2>能抑制大鼠肝組織NF-kBP65mRNA基因表達,阻斷HSC活化增殖的信號傳導(dǎo)通路,減少ECM分泌與沉積.通過抗脂質(zhì)過氧化作用,減少肝細胞損傷,改善肝功能,抑制肝竇毛細血管化,降低肝竇阻力,并能有效地預(yù)防PVH的形成.肝纖維化時LN、IV型膠原蛋白出現(xiàn)異常高表達,是導(dǎo)致肝竇毛

3、細血管化的主要原因.LN、IV型膠原被認為是肝竇毛細血管化BM形成的重要標志.肝竇毛細血管化為形成肝硬化門脈高壓提供了病理結(jié)構(gòu)基礎(chǔ).肝硬化時大鼠肝組織iNOSmRNA基因表達降低,是肝竇阻力增加而導(dǎo)致PVH形成的重要神經(jīng)體液調(diào)節(jié)因素.E<,2>抗肝纖維化的可能作用機制如下:①清除氧自由基,保護肝細胞膜.②調(diào)節(jié)HSC激活、增殖以及ECM的合成與降解.③下調(diào)NF-kB P65mRNA基因表達.總之,E<,2>作為一種有效的內(nèi)源性肝纖維化抑制