復(fù)方二甲雙胍格列本脲片溶出度及生物等效性研究.pdf

1、糖尿病是一種嚴(yán)重危害人類健康的常見內(nèi)分泌代謝綜合癥，以長期高血糖為其標(biāo)志。按照WHO的糖尿病分型方案將糖尿病分為兩種類型，其中Ⅰ型是因胰腺分泌胰島素不足，即胰島素依賴型(IDDM)；而Ⅱ型則是組織對胰島素反應(yīng)性降低或稱胰島素抗性，即非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)。占患者總數(shù)90％以上的糖尿病患者為Ⅱ型糖尿病，其中約60％為飲食不能控制的超重或肥胖的患者。據(jù)估計(jì)，2000年全世界約有1.6億患者，預(yù)計(jì)到2010年將會達(dá)到2.15億。近

2、年來，隨著人民生活水平的提高、生活方式的改變及人口老齡化，我國糖尿病人數(shù)正在以驚人的速度逐年增加。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，到2025年中國糖尿病人數(shù)將達(dá)5000萬，我國已成為僅次于印度的世界第二大糖尿病國家。糖尿病已成為繼心血管、癌癥之后的嚴(yán)重危害人類健康的第三大疾病。因此，研究和開發(fā)經(jīng)濟(jì)實(shí)用的降血糖藥物具有重要的臨床價(jià)值。 復(fù)方二甲雙胍格列本脲片是將兩種作用機(jī)制互補(bǔ)的降糖藥格列本脲和鹽酸二甲雙胍組成的復(fù)合制劑，主要用于單靠飲食和鍛

3、煉不能滿意控制高血糖的Ⅱ型糖尿病患者。格列本脲通過刺激胰島功能細(xì)胞的胰島素釋放而發(fā)揮急性降糖作用，它長期給藥時的降糖機(jī)制尚未明確。鹽酸二甲雙胍能夠減少肝葡萄糖的生成，降低小腸內(nèi)葡萄糖的吸收，降低空腹血糖和餐后血糖，從而改善Ⅱ型糖尿病患者的葡萄糖耐受[1]。該復(fù)方制劑在國外已經(jīng)上市，本試驗(yàn)研究目的是分別以天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)的格列本脲片和上海醫(yī)藥(集團(tuán))有限公司中華藥業(yè)分公司生產(chǎn)的二甲雙胍片作為標(biāo)準(zhǔn)參比制劑，考察國產(chǎn)復(fù)方二甲

4、雙胍格列本脲片的溶出行為，并對其進(jìn)行生物等效性評價(jià)，為臨床合理用藥提供試驗(yàn)依據(jù)。 實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果： 1.復(fù)方二甲雙胍格列本脲片的溶出行為考察由于在同一溶出介質(zhì)中很難兼顧復(fù)方制劑中鹽酸二甲雙胍和格列本脲的溶出行為，因此我們參照中國藥典采用不同介質(zhì)，采用HPLC定量測定方法分別考察制劑中二甲雙胍、格列本脲了溶出行為，并對相似因子、威布爾參數(shù)等進(jìn)行比較方式評價(jià)其溶出度。結(jié)果表明：試驗(yàn)制劑和參比制劑中的鹽酸二甲雙胍均能迅速溶解，

5、5min內(nèi)溶出率達(dá)80％以上，符合規(guī)定，溶出曲線具有相似性；格列本脲的溶出度也均符合規(guī)定，但試驗(yàn)制劑的溶出速率明顯快于參比制劑。 2.復(fù)方二甲雙胍格列本脲片的生物等效性評價(jià)二甲雙胍血漿樣品以HPLC法測定、格列本脲血漿樣品以LC-MS測定。18名健康受試者按隨機(jī)交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)分為2組，一組服用試驗(yàn)藥物，另一組同時服用與試驗(yàn)藥等劑量的參比制劑，禁食12小時后進(jìn)行試驗(yàn)，分別于服藥前與服藥后0.25，0.5，0.75，1.0，1.5，2

6、.0，2.5，3.0，4.0，6.0，8.0，10.0，12.0，24.0h取靜脈血4.0mL，分離血漿，于-70℃冷凍保存至測定。第一階段結(jié)束后，間隔一周后交叉用藥，取血及測定同第一階段，所得血藥濃度數(shù)據(jù)采用3P97生物等效性程序自動求算，生物利用度計(jì)算公式為：F=AUC0-Tn試驗(yàn)制劑/AUC0-Tn參比制劑×100％，F(xiàn)=AUC0-inf試驗(yàn)制劑/AUC0-inf參比制劑×100％。 結(jié)果：試驗(yàn)制劑中二甲雙胍的相對生物利用

7、度平均分別為107.3％+31.3％和106.8％士30.9％；AUC(0-Tn)和AUC(0-inf)的90％可信限分別為91.5％～115.4％，91.3％～114.8％，Cmax的90％可信限為93.3％～122.5％，均落在參比制劑二甲雙胍片中的80％～125％范圍內(nèi)；Tmax經(jīng)WiLcoxon符號秩和檢驗(yàn)無顯著差異(P=0.453＞0.05)。試驗(yàn)制劑中格列本脲的相對生物利用度平均分別為191.2％士49.0％和182.5％±

8、41.4％；AUC(0-Tn)和AUC(0-inf)的90％可信限分別為166.0％～206.8％和161.0％1～196.5％，Cmax的90％可信限為161.4％～208.2％，均未落在參比制劑格列本脲片的80％～125％范圍內(nèi)，Tmax經(jīng)WiLcoxon符號秩和檢驗(yàn)無顯著差異(P=0.222＞0.05)。 結(jié)論：復(fù)方二甲雙胍格列本脲片試驗(yàn)制劑中的二甲雙胍與參比制劑生物等效，但其中的格列本脲與參比制劑生物不等效。鑒于所有受試