復(fù)方二甲雙胍片的制備工藝與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究.pdf

1、目的:
　　 復(fù)方二甲雙胍片為鹽酸二甲雙胍（藥物A）和噻唑烷二酮衍生物（藥物B）組成的復(fù)方制劑，復(fù)方制劑可使藥物產(chǎn)生協(xié)同作用，減少不良反應(yīng)和用藥劑量及改善患者的依從性。目前聯(lián)合用藥是治療糖尿病的最佳選擇，日益受到國(guó)內(nèi)外的關(guān)注。
　　 鹽酸二甲雙胍為雙胍類糖尿病治療藥物，它通過抑制肝臟的糖異生，并促使外周胰島素靶組織對(duì)葡萄糖的攝取利用，以改善機(jī)體的胰島素敏感性，它能明顯改善患者的耐糖量和高胰島素血癥，降低血漿游離脂肪酸和甘

2、油三酯水平。其水溶性好不易在體內(nèi)蓄積，致乳酸中毒發(fā)生率低，是目前國(guó)外唯一使用的雙胍類降糖藥。其單獨(dú)使用不會(huì)有低血糖反應(yīng)，現(xiàn)已成為輕、中度Ⅱ型糖尿病患者，特別是肥胖患者的首選治療藥物。最近，又有報(bào)道稱二甲雙胍可以逆轉(zhuǎn)已經(jīng)形成的脂肪肝，還能改善心血管危險(xiǎn)因子，以及降低青少年糖尿病的發(fā)病危險(xiǎn)，是一種使用安全、療效確切的降糖藥物。
　　 藥物B為噻唑烷二酮類抗糖尿病藥物，屬胰島素增敏劑，作用機(jī)制與胰島素的存在有關(guān)，可減少外周組織和肝臟的

3、胰島素抵抗，增加依賴胰島素的葡萄糖的處理，并減少肝糖的輸出。與磺酰脲類不同，藥物B不是一個(gè)胰島素促分泌藥。其作用機(jī)制是高選擇性的激動(dòng)過氧化物酶小體生長(zhǎng)因子活化受體-γ[PPAR-γ]，PPAR-γ的活化可調(diào)節(jié)許多控制葡萄糖及脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。研究表明，藥物B可減少胰島素抵抗的高血糖、高胰島素血癥及高三酰甘油，其引起的代謝變化導(dǎo)致了依賴胰島素的組織應(yīng)答的增加。
　　 本研究以鹽酸二甲雙胍（藥物A）和噻唑烷二酮衍生物（

4、藥物B）為復(fù)方制劑的主藥，進(jìn)行復(fù)方二甲雙胍片的處方組成、制備工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究及穩(wěn)定性考察。
　　 方法:
　　 根據(jù)鹽酸二甲雙胍、藥物B的理化性質(zhì)、進(jìn)口藥品說明書及處方篩選，對(duì)復(fù)方制劑選用的輔料進(jìn)行研究，對(duì)稀釋劑、崩解劑、粘合劑、潤(rùn)滑劑進(jìn)行選擇。對(duì)7組處方、制備工藝進(jìn)行了考察，對(duì)小試樣品進(jìn)行了影響因素實(shí)驗(yàn)，同時(shí)完成了中試生產(chǎn)。
　　 通過分析方法的選擇，參考中國(guó)藥典和藥物B新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)，最終確定采用高效液相色

5、譜法測(cè)定鹽酸二甲雙胍的有關(guān)物質(zhì)及藥物B的含量和有關(guān)物質(zhì)，采用紫外分光光度法測(cè)定鹽酸二甲雙胍的含量和復(fù)方制劑的溶出度，擬定了復(fù)方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，采用其標(biāo)準(zhǔn)對(duì)小試和中試樣品進(jìn)行了檢驗(yàn)和穩(wěn)定性考察。
　　 結(jié)果:
　　 最終確定的處方為鹽酸二甲雙胍和藥物B為主藥，微晶纖維素和乳糖為稀釋劑，交聯(lián)聚維酮(PVPP)為崩解劑，聚維酮為粘合劑，硬脂酸鎂為潤(rùn)滑劑， Eudragit(R)E100為包衣粉。三批小試和中試樣品制備過程順利，

6、產(chǎn)率均在95％以上，批間重現(xiàn)性較好。
　　 通過質(zhì)量研究，建立了鹽酸二甲雙胍、藥物B的含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度等的測(cè)定方法和復(fù)方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。并對(duì)復(fù)方制劑進(jìn)行了影響因素實(shí)驗(yàn)和穩(wěn)定性考察。
　　 影響因素試驗(yàn)結(jié)果表明:鹽酸二甲雙胍對(duì)高溫及高光均較為穩(wěn)定，對(duì)高濕較為敏感，應(yīng)注意防潮。藥物B對(duì)高溫較為穩(wěn)定，在高濕和高光條件下，雜質(zhì)總量有所增加，應(yīng)注意避光防潮。由此可見，本品應(yīng)避光防潮保存。
　　 穩(wěn)定性考察結(jié)果表明:本

7、品在加速和長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下分別放置6個(gè)月和12個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)與原始數(shù)據(jù)比較無明顯差別。由此可見，本品在加速和室溫條件下穩(wěn)定。各輔料與主料相容性較好，可滿足臨床樣品的要求。
　　 結(jié)論:
　　 通過輔料選擇和處方篩選，最終確定了產(chǎn)品處方，并進(jìn)行了小試和中試各三批樣品的制備。
　　 以中國(guó)藥典和藥物B新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)為規(guī)范，制定了復(fù)方制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并完成了方法學(xué)研究。依照擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)小試和中試樣品進(jìn)行全檢，各項(xiàng)檢驗(yàn)結(jié)果