二甲雙胍臨床應(yīng)用

1、二甲雙胍臨床應(yīng)用專家共識(shí)解讀,賈占庸,,,二甲雙胍自1957 年問世，應(yīng)用于臨床已有50 多年的歷史，是當(dāng)前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥之一。近年來，雖然有多個(gè)新型降糖藥物上市，但二甲雙胍仍是在全球使用量迅速增加的經(jīng)典口服降糖藥物。二甲雙胍具有良好的單藥與聯(lián)合治療的療效和安全性，以及良好的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。無論對(duì)于血糖控制，還是糖尿病心血管并發(fā)癥的預(yù)防，二甲雙胍都有明確的臨床證據(jù)。因此，二甲雙胍已經(jīng)成為全球控制糖尿病的核心藥物。,二甲雙胍

2、臨床應(yīng)用,一、臨床地位與使用時(shí)機(jī)二、作用機(jī)制三、劑量與臨床療效四、特殊人群用藥五、安全性六、二甲雙胍降糖外的益處,一、臨床地位與使用時(shí)機(jī),1.治療2型糖尿病的一線首選用藥2.超重或肥胖2 型糖尿病患者的首選用藥3.對(duì)于糖尿病的預(yù)防作用,1.治療2型糖尿病的一線首選用藥,二甲雙胍具有可靠的短期和長期降糖療效，單獨(dú)使用可有效降低2 型糖尿病患者的空腹血糖（FPG）、餐后血糖（PPG），可使糖化血紅蛋白（HbA1c）下降1％～2

3、％，且不受體重影響。在相似的基線條件下（糖化血紅蛋白水平），最佳有效劑量（2000 毫克／天）的降糖療效顯著強(qiáng)于其他口服降糖藥。,,二甲雙胍單藥治療療效不佳的患者，聯(lián)合其他口服降糖藥，可進(jìn)一步獲得明顯的血糖改善。聯(lián)合胰島素可降低血糖、改善血脂，同時(shí)減輕胰島素引起的體重增加，減少胰島素用量。該藥具有心血管保護(hù)作用，是目前唯一被糖尿病指南推薦為有明確心血管獲益證據(jù)的降糖藥物。,,二甲雙胍具有良好的安全性和耐受性，低血糖的發(fā)生率低，胃腸道反應(yīng)

4、多為一過性，不導(dǎo)致腎臟損害，長期使用不增加高乳酸血癥和乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。與其他降糖藥物相比，具有更好的成本效益比。如無禁忌證，二甲雙胍是2型糖尿病藥物治療的首選藥物，且應(yīng)一直保留在糖尿病治療方案中。,2.超重或肥胖2 型糖尿病患者的首選用藥,臨床研究結(jié)果顯示，二甲雙胍在正常體重、超重、肥胖的2型糖尿病患者中的療效相當(dāng)，因此，體重不是使用二甲雙胍治療與否的決定因素。無論對(duì)于超重患者，還是體重正常的患者，國內(nèi)外主要糖尿病指南均推薦二甲雙胍

5、為治療2 型糖尿病的首選用藥。,3.對(duì)于糖尿病的預(yù)防作用,二甲雙胍是第一個(gè)被證明能預(yù)防糖尿病或延緩糖尿病發(fā)生的藥物。二甲雙胍能有效地降低糖尿病前期人群發(fā)生2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，且具有良好的耐受性和長期的有效性。但需要指出的是，在我國預(yù)防糖尿病尚不是二甲雙胍的適應(yīng)證。,二、作用機(jī)制,1.二甲雙胍的降糖作用機(jī)制2.二甲雙胍是一種胰島素增敏劑,1.二甲雙胍的降糖作用機(jī)制,二甲雙胍治療糖尿病的作用機(jī)制包括：①通過直接抑制肝臟的糖異生降低空腹血糖

6、；②通過提高外周組織（肌肉、脂肪）對(duì)葡萄糖的攝取和利用，降低餐后血糖；③減少小腸內(nèi)葡萄糖吸收；④促進(jìn)脂肪酸進(jìn)入線粒體進(jìn)行脂肪酸B氧化，減少脂肪合成，從而減輕胰島素抵抗；⑤改善糖尿病前期狀況，提高胰島B細(xì)胞對(duì)血糖的應(yīng)答；⑥升高胰高血糖素樣肽（GLP-1）水平。,2.二甲雙胍是一種胰島素增敏劑,胰島素抵抗是2型糖尿病的主要病理生理特征之一。機(jī)體在胰島素抵抗的代償反應(yīng)是分泌更多的胰島素，以維持正常的糖代謝。二甲雙胍是一種胰島素增敏劑

7、，它通過改善組織對(duì)胰島素的敏感性，能增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用，減少脂肪酸氧化代謝，抑制肝糖輸出。,三、劑量與臨床療效,1.最小、最大及最佳使用劑量2.劑量調(diào)整原則3.劑型4.不同劑型的療效區(qū)別5.用于正在接受胰島素治療的1 型糖尿病患者6.減重效果,1.最小、最大及最佳使用劑量,二甲雙胍的降糖效果與劑量（500～2000 毫克/天）呈正相關(guān)。500 毫克/天二甲雙胍可降低糖化血紅蛋白0.6％，2000毫克/天則可降低1

8、.2％，且1000毫克/天或1500毫克/天時(shí)，胃腸道反應(yīng)并無顯著性差異。二甲雙胍起效的最小推薦劑量500毫克/天，成人最大推薦劑量2550毫克/天，最佳有效劑量2000 毫克/天。,2.劑量調(diào)整原則,二甲雙胍的劑量調(diào)整原則為“小劑量起始，逐漸加量”。開始時(shí)服用500 毫克/天或＜1000毫克/天，1～2周后加量至1000毫克/天，繼續(xù)1～2 周加量1 次。最佳劑量為2000毫克/天（1000 毫克，2次/天，或2000毫克/天，分3次

9、服）。,,二甲雙胍可在進(jìn)餐時(shí)或餐后立即服用，緩釋劑型1次/天，晚餐時(shí)或餐后立即服用?？紤]藥物的臨床療效及患者依從性，可采用簡化的劑量方案：建議起始500毫克，2次/天，如無明顯胃腸道不良反應(yīng)，2周后可增加至1000毫克，2次/天。,,可根據(jù)患者狀況個(gè)體化治療，每日總劑量1500～2550 毫克，分2～3次服用。老年人及肝腎功能不全的患者需要調(diào)整劑量（詳見：特殊人群用藥）。,3.劑型,目前國內(nèi)外主要有單一成分的二甲雙胍普通片（每片250、

10、500或850毫克）、二甲雙胍緩釋片或膠囊（每片或每膠囊500毫克）、二甲雙胍腸溶片或膠囊（每片或每膠囊250 毫克），以及與其他口服降糖藥（如磺脲類藥物或DPP-4抑制劑）組成的復(fù)方制劑。,4.不同劑型的療效區(qū)別,各種劑型的主要區(qū)別在于給藥后制劑中藥物的溶出釋放行為不同。普通片劑在胃內(nèi)崩解釋放；腸溶片在從胃排空到腸道后崩解釋放；緩釋片和緩釋膠囊在胃腸道內(nèi)緩慢地溶出、釋放；腸溶膠囊在腸道內(nèi)溶出、釋放。,,普通片劑在胃內(nèi)的溶出速度較快，腸

11、溶片和腸溶膠囊次之，緩釋片再次之。因每種制劑給藥后血藥濃度峰值、達(dá)峰時(shí)間、表觀半衰期等參數(shù)存在一定的差異，所以多劑量給藥后的達(dá)穩(wěn)時(shí)間也不一致。,,緩釋片（膠囊）和腸溶片（膠囊）相對(duì)于普通片劑而言，可減少給藥后的胃腸道反應(yīng)，提高患者的用藥依從性。合格的藥物制劑，在相同的給藥劑量下，各種劑型間應(yīng)具有生物等效性。,5.用于正在接受胰島素治療的1 型糖尿病患者,對(duì)于1型糖尿病患者可聯(lián)用二甲雙胍。臨床研究發(fā)現(xiàn)，其不僅能減少胰島素用量，還可進(jìn)一

12、步降低血脂水平（與降低血糖無關(guān)），尤其是低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）。對(duì)于單用胰島素治療血糖控制不佳的患者，如果聯(lián)合二甲雙胍，可降低胰島素用量10％，減少使用胰島素所帶來的體重過度增加。中國1型糖尿病診治指南，也支持1型糖尿病患者在使用胰島素治療的前提下聯(lián)用二甲雙胍。,6.減重效果,二甲雙胍具有控制體重的作用。研究表明，新診斷的2型糖尿病患者二甲雙胍單藥治療16周，可使體重正常（BMI 為18.5～23.9）、超重（BMI 為24.0

13、～27.9）、肥胖（BMI≥28.0）患者，體重分別下降1.47、2.81、2.92 千克。而用磺脲類、格列酮類和胰島素藥物治療，會(huì)伴有體重增加，以二甲雙胍為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療能減輕上述藥物對(duì)體重增加的影響。,四、特殊人群用藥,1.65 歲以上老年患者2.兒童和青少年糖尿病及糖尿病前期患兒3.心力衰竭患者4.妊娠期糖尿?。℅DM）患者5.肝功能不全患者6.腎功能不全患者7.造影或全麻術(shù)前患者,1.65 歲以上老年患者,，年齡并非

14、二甲雙胍治療的禁忌，但需要監(jiān)測(cè)腎功能。腎小球?yàn)V過率在45～60 毫升/分鐘的老年患者，應(yīng)減少劑量，如果＜45毫升/分鐘則不能使用。,2.兒童和青少年糖尿病及糖尿病前期患兒,10歲及以上的糖尿病前期患兒經(jīng)3個(gè)月有效的生活方式干預(yù)（飲食控制、運(yùn)動(dòng)150 分鐘/周，減輕體重5％～10％）后，代謝異常指標(biāo)仍無法逆轉(zhuǎn)，建議使用二甲雙胍治療，起始劑量500 毫克，3 次/天，最大劑量2000毫克/天。但不推薦用于l0歲以下的兒童。,3.心力衰竭患

15、者,需要藥物治療的充血性心力衰竭是二甲雙胍使用的禁忌證。但有研究顯示，二甲雙胍本身不會(huì)導(dǎo)致心力衰竭，也不會(huì)對(duì)心力衰竭患者造成不良影響。2014年美國糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）的糖尿病指南也指出，如果腎功能正常，二甲雙胍可用于病情穩(wěn)定的心力衰竭患者。,4.妊娠期糖尿?。℅DM）患者,有妊娠期糖尿病史的患者，發(fā)現(xiàn)為糖尿病前期時(shí)，應(yīng)接受生活方式干預(yù)或二甲雙胍以預(yù)防糖尿病?；颊咭坏┤焉?，建議改用胰島素治療。二甲雙胍可降低多囊卵巢綜合征患者妊娠早期的流

16、產(chǎn)率和妊娠期糖尿病的發(fā)生率。但我國藥監(jiān)部門尚未批準(zhǔn)二甲雙胍用于妊娠期婦女。,5.肝功能不全患者,二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，無肝臟毒性。肝功能嚴(yán)重受損會(huì)明顯限制乳酸的清除能力，建議血清轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限時(shí)應(yīng)避免使用，血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的患者使用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能。,6.腎功能不全患者,二甲雙胍本身不會(huì)對(duì)腎功能有影響，但臨床存在僅根據(jù)蛋白尿就停用二甲雙胍的使用誤區(qū)。建議根據(jù)腎小球?yàn)V過率（eGFR）的水平調(diào)整二甲雙胍的使用?；颊遝GFR≥

17、60毫升/分鐘無需減量，45～60 毫升/分鐘時(shí)減量，當(dāng)＜45 毫升/分鐘時(shí)停用。,7.造影或全麻術(shù)前患者,腎功能正?；颊撸煊扒安槐赝Ｓ枚纂p胍，但使用對(duì)比劑后應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下停用48～72 小時(shí)，復(fù)查腎功能正常后可繼續(xù)用藥；而對(duì)于腎功能異常的患者，使用對(duì)比劑及全身麻醉術(shù)前48 小時(shí)應(yīng)當(dāng)暫時(shí)停用二甲雙胍，之后還需停藥48～72 小時(shí)，復(fù)查腎功能結(jié)果正常后可繼續(xù)用藥。,五、安全性,1.禁忌證2.常見不良反應(yīng)3.對(duì)維生素B12 的吸收

18、的影響4.是否損傷肝腎5.二甲雙胍與乳酸酸中毒,1.禁忌證,①血清肌酐水平，男≥132微摩爾/升、女≥124微摩爾/升，或eGFR＜45 毫升/分鐘禁用；②需要藥物治療的充血性心力衰竭和其他嚴(yán)重心、肺疾患；③嚴(yán)重感染和外傷、外科大手術(shù)、臨床有低血壓和缺氧等；④已知對(duì)鹽酸二甲雙胍過敏；⑤急、慢性代謝性酸中毒，包括有或無昏迷的糖尿病酮癥酸中毒；⑥酗酒者；⑦接受血管內(nèi)注射碘化對(duì)比劑者，應(yīng)暫時(shí)停用；⑧維生素B12、葉酸缺乏未糾正者。,2.常

19、見不良反應(yīng),腹瀉惡心嘔吐胃脹乏力消化不良腹部不適及頭痛,3.對(duì)維生素B12 的吸收的影響,長期服用二甲雙胍可引起維生素B12水平的下降。建議在長期使用二甲雙胍治療患者中適當(dāng)補(bǔ)充維生素B12，但不建議常規(guī)監(jiān)測(cè)維生素B12。,4.是否損傷肝腎,二甲雙胍主要以原形由腎臟從尿中排出，清除迅速，12～24 小時(shí)大約可清除90％ 。二甲雙胍腎清除率約為肌酐清除率的3.5倍，且經(jīng)腎小管排泄是二甲雙胍清除的主要途徑。因此，二甲雙胍對(duì)腎臟沒有

20、損害。二甲雙胍不經(jīng)過肝臟代謝，在體內(nèi)也不降解，而是直接作用于肝臟和肌肉，減少肝糖異生，增加肌肉對(duì)葡萄糖的利用酵解。因此，二甲雙胍無肝毒性，推薦劑量范圍內(nèi)用藥的肝功能正常者，不會(huì)造成肝損害。,,但肝功能受損者使用二甲雙胍時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，因?yàn)楦喂δ苁軗p會(huì)明顯限制其對(duì)乳酸鹽的清除能力。,六、二甲雙胍降糖外的益處,1.心血管保護(hù)作用2.改善血脂3.對(duì)非酒精性脂肪肝的改善作用4.對(duì)腫瘤抑制作用,1.心血管保護(hù)作用,二甲雙胍通過有效改善糖尿病和非

21、糖尿病患者的胰島素抵抗，降低基礎(chǔ)和負(fù)荷后胰島素水平，起到直接或間接的心血管保護(hù)作用。,2.改善血脂,二甲雙胍能夠改善脂肪的合成與代謝。多項(xiàng)研究顯示：二甲雙胍治療2型糖尿病患者，可顯著降低患者血漿總膽固醇（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）及甘油三酯（TC）水平，但對(duì)高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）改變不明顯。,3.對(duì)非酒精性脂肪肝的改善作用,有14 項(xiàng)臨床研究評(píng)價(jià)了二甲雙胍對(duì)非酒精性脂肪肝患者肝臟組織學(xué)、血清酶學(xué)和胰島素抵抗等指標(biāo)