二甲雙胍最佳劑量探討

1、二甲雙胍最佳劑量探討,,,目錄,,,,,1,藥物研發(fā)中的劑量探索,二甲雙胍的治療劑量探討,2,新藥各期臨床試驗基本要求及目的,生物等效性試驗：生物利用度比較試驗需18－24例,http://www.asica.biz/pdf/SFDA-07711-1.pdf,新藥有效劑量探索和不良反應(yīng)發(fā)生率關(guān)系,Diabetes Care. 2008 Feb;31 Suppl 2:S125-30.,藥物X的劑量和降糖療效關(guān)系—安慰劑矯正的HbA1

2、c從基線下降水平,劑量 A B C D E,與安慰劑相比的差異(%),△HbA1c,***,***,***,***,***,Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,***P＜0.001,一項關(guān)于某藥物的14周、多中心、雙盲、劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，

3、納入451例年齡≥30歲的2型糖尿病患者，隨機分為某藥物日劑量A、B、C、D、E組以及安慰劑組，3周沖洗期后強制滴定劑量，評估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性,藥物X的劑量和不良反應(yīng)間的相關(guān)性,治療組中發(fā)生率≥2%的藥物相關(guān)不良事件,P＜0.05，所有劑量組 vs. 安慰劑+ 部分患者出現(xiàn)不止一種不良事件,Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,哪個劑量是將被用于上市的

4、劑量？,藥物X的劑量和降糖療效關(guān)系—安慰劑矯正的HbA1c從基線下降水平,Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,***P＜0.001,小 結(jié),藥物在研發(fā)中需要探索劑量和效應(yīng)關(guān)系綜合考慮療效/安全性，最大限度的在療效和安全性之間達到最佳的平衡，降低未知風(fēng)險，傾向選擇一個固定劑量作為常規(guī)治療劑量,目錄,,,,,1,藥物研發(fā)中的劑量探索,二甲雙胍的治療劑量探討,2,二甲雙胍

5、劑量比較的薈萃分析顯示：1000-2000mg的劑量變化顯著改善HbA1c控制,Hirst JA, et al. Diabetes Care. 2012; 35:446–454,,一項評估二甲雙胍治療所有類型糖尿病患者的療效和其不同劑量對血糖控制影響的薈萃分析，篩查自1950至2010年間，MEDLINE/EMBASE/Cochrane圖書館關(guān)于二甲雙胍單藥或聯(lián)合治療至少12周以上隨機對照研究共35項研究進入主要分析，7項進入劑量比

6、較分析,餐后血糖水平隨二甲雙胍劑量增加而降低,餐后血糖變化值(mmol/L),二甲雙胍劑量(mg),*P＜0.05 vs. 安慰劑,J Clin Pharmacol. 1996 Nov;36(11):1012-21.,單劑量研究階段：二甲雙胍控制2型糖尿病患者餐后血糖的劑量-效應(yīng)關(guān)系,*,*,一項評估二甲雙胍在健康受試者和T2DM患者中的藥代藥效學(xué)研究，研究分為兩個階段：單盲隨機單劑量階段和開放標簽多劑量階段，納入9例健康受試者和9例T

7、2DM患者，單劑量階段分為四次給藥治療，即二甲雙胍850mg QD、BID、TID和安慰劑，每次給藥間隔至少1周,二甲雙胍劑量和降糖療效關(guān)系—安慰劑矯正的HbA1c從基線下降水平,Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,一項關(guān)于二甲雙胍的14周、多中心、雙盲、劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，納入451例年齡≥30歲的2型糖尿病患者，隨機分為二甲雙胍日劑量500mg、1000mg、150

8、0mg、2000mg和2500mg組以及安慰劑組，3周沖洗期后強制滴定劑量，評估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性,***P＜0.001,二甲雙胍抗高血糖作用最大降糖效果出現(xiàn)于2000mg/d,HbA1C,FPG,Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;103(6):491-7.,,,一項關(guān)于二甲雙胍的14周、多中心、雙盲、劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，納入451例年齡≥30歲的2型糖尿病患者，隨機分為二甲雙胍

9、日劑量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg組以及安慰劑組，3周沖洗期后強制滴定劑量，評估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性,劑量效應(yīng)研究證實：1000-2500mg/d時消化系統(tǒng)紊亂無顯著差別,消化系統(tǒng)紊亂包括腹瀉、惡心、消化不良、食欲減退,Garber AJ, et al. Am J Med. 1997;103(6):491-7.,一項關(guān)于二甲雙胍的14周、多中心、雙盲、劑量-效應(yīng)關(guān)系研究，納入451例

10、年齡≥30歲的2型糖尿病患者，隨機分為二甲雙胍日劑量500mg、1000mg、1500mg、2000mg和2500mg組以及安慰劑組，3周沖洗期后強制滴定劑量，評估與安慰劑相比不同劑量的療效與安全性,二甲雙胍的劑量和不良反應(yīng)間的相關(guān)性,治療組中發(fā)生率≥2%的藥物相關(guān)不良事件,P＜0.05，二甲雙胍(所有劑量組) vs. 安慰劑+ 部分患者出現(xiàn)不止一種不良事件,Garber AJ, et al. Am J Med. 1997 Dec;

11、103(6):491-7.,,二甲雙胍2000mg治療方案的長期臨床證據(jù),UKPDS研究,與DPP-IV比較的研究,UKPDS 34研究中，超重患者的格華止?平均劑量達到2550mg/天,UKPDS 34：二甲雙胍(平均劑量達到2550mg/天 ) 更具有心血管保護作用,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854–865.Diabe

12、tes Metab. 2003 Sep;29(4 Pt 2):6S36-43.,* 與飲食治療比較，P< 0.05,一項多中心、隨機、對照研究，納入1704例來自15個UKPDS中心的超重2型糖尿病患者，隨機分為常規(guī)管理組(n=411)、二甲雙胍強化治療組(n=342)和磺脲類/胰島素強化治療組(n=951)，評估比較口服降糖藥、胰島素強化治療或常規(guī)管理措施(飲食和運動) 治療新診斷、超重的2型糖尿病患者血糖療效與安全性,UKPD

13、S試驗結(jié)束后繼續(xù)隨訪10年：各臨床終點事件發(fā)生風(fēng)險的相對下降幅度,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group.Lancet 1998 (9131); 352: 854–865.Holman RR, et al. N Engl J Med. 2008 Oct 9;359(15):1577-89.,UKPDS 10年隨訪再次明確：二甲雙胍強化治療組患者大血管并發(fā)癥及死亡風(fēng)險的獲益具有后續(xù)效應(yīng),一

14、項通過調(diào)查問卷的形式對參加1997年UKPDS研究后的所有幸存者進行的10年隨訪研究，觀察早期糖尿病強化治療的微血管獲益是否持續(xù)存在，以及該治療對大血管是否存在長期獲益,二甲雙胍2000mg治療方案的長期臨床證據(jù),UKPDS研究,與DPP-IV比較的研究,單用和聯(lián)用二甲雙胍，DPP-4抑制劑的104周研究試驗設(shè)計,Williams-Herman D, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 May;12(5)

15、:442-51.,一項54周基礎(chǔ)治療期+50周延長治療期的多中心、隨機、雙盲、析因研究，納入517例調(diào)節(jié)飲食和運動但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c為7.5-11％)，隨機分為6組，評估西格列汀和二甲雙胍起始聯(lián)合治療和單藥治療104周后的療效和安全性,Williams-Herman D, et al. Diabetes Obes Metab. 2010 May;12(5):442-51.,二甲雙胍2000mg/天維持血糖HbA

16、1c<7%的時間更長,,,一項54周基礎(chǔ)治療期+50周延長治療期的多中心、隨機、雙盲、析因研究，納入517例調(diào)節(jié)飲食和運動但血糖控制不佳的2型糖尿病患者(HbA1c為7.5-11％)，隨機分為6組，評估西格列汀和二甲雙胍起始聯(lián)合治療和單藥治療104周后的療效和安全性,Goldstein BJ, et al. Diabetes Care. 2007 Aug;30(8):1979-87.,二甲雙胍單獨治療和二甲雙胍與DPP-4抑制劑聯(lián)

17、合治療的研究,二甲雙胍2000mg/天相比1000mg/天療效更顯著,Goldstein BJ, et al. Diabetes Care. 2007 Aug;30(8):1979-87.,一項為期24周、隨機、雙盲、平行、安慰劑對照研究，納入1091例年齡18-78歲、HbA1c為7.5-11％的2型糖尿病患者，隨機分為6組，評估西格列汀和二甲雙胍起始聯(lián)合治療對調(diào)節(jié)飲食和運動但血糖控制不佳的2型糖尿病患者的療效和安全性,△ HbA1

18、c，各劑量組相對于安慰劑組HbA1c的變化；*P≤0.001，與安慰劑組相比；+P≤0.001，聯(lián)合治療組與各自單藥治療組相比,(意向性治療分析),二甲雙胍通過二室分布，半衰期長,紅細胞作為二甲雙胍的第二儲藏室發(fā)揮著重要作用口服二甲雙胍的血漿消除半衰期約為6.2h，而全血 (包括血漿和血細胞)的消除半衰期約為17.6h,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀,http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs

19、/label/2008/020357s031,021202s016lbl.pdf,二甲雙胍1000mg bid可維持24小時,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀,Timmins P, et al. Clin Pharmacokinet. 2005;44(7):721-729.,研究設(shè)計：一項開放性、多劑量、5種方案比較、2個序列的臨床研究，旨在確定二甲雙胍緩釋片穩(wěn)態(tài)時的藥代動力學(xué)。研究共納入16名18-40歲的健康志愿者，在前三周，按順序接受二甲

20、雙胍緩釋片500mg qd、1000mg qd和1500mg qd各治療1周，在第4、5周，接受二甲雙胍緩釋片2000mg qd或二甲雙胍片1000mg bid治療，并評估穩(wěn)態(tài)時二甲雙胍緩釋片以及二甲雙胍片1000mg bid的藥代動力學(xué)特性，并作比較。,時間 (h),血漿濃度 (mg/L),二甲雙胍1000mg bid (n=15),二甲雙胍1000mg bid的穩(wěn)態(tài)血漿濃度顯示1日2次給藥可保證降糖療效,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀,

21、時間 (h),血漿濃度 (mg/L),二甲雙胍1000mg bid (n=15),,Timmins P, et al. Clin Pharmacokinet. 2005;44(7):721-729.Graham GG, et al. Clin Pharmacokinet. 2011;50(2):81-98.,臨床經(jīng)驗推薦：如何用到二甲雙胍2000mg/天低劑量起始，逐步加量,小劑量二甲雙胍起始，若患者未出現(xiàn)明顯胃腸道不良反應(yīng)或可耐受

22、，可逐漸緩慢增加劑量，達到最佳療效劑量2000mg。最大劑量3000mg/天，分2-3次給藥。如果不適合應(yīng)用普通二甲雙胍，可以考慮應(yīng)用一天一次的長效制劑,1, NICE 2009指南,總 結(jié),臨床研究中的有效劑量探索，提示劑量選擇要綜合考慮療效和安全性，獲益和風(fēng)險的平衡二甲雙胍500-3000mg均有效降糖，2000mg達到最佳的療效劑量隨著劑量增加， 二甲雙胍1000-2500mg/d時消化系統(tǒng)紊亂無顯著差別建議對能耐受的