格列本脲二甲雙胍片健康人體藥動學和相對生物利用度研究.pdf

1、二甲雙胍和格列本脲均可降低血糖，但二者作用機制不同：格列本脲通過直接刺激胰島B細胞釋放胰島素，還具有胰腺外降血糖作用；二甲雙胍的作用機制是降低食物吸收及糖原異生，促進組織攝取葡萄糖。臨床上將二者聯(lián)用發(fā)現(xiàn)具有協(xié)同降糖作用。本試驗以中化藥品工業(yè)有限公司生產的二甲雙胍格列本脲膠囊為標準參比制劑，對鄭州環(huán)科藥業(yè)有限公司研制的格列本脲二甲雙胍片健康人體藥動學及相對生物利用度進行了研究，為臨床用藥提供參考依據。 目的研究格列本脲二甲雙胍片在

2、國人體內的藥代動力學特性和生物等效性。 方法18名健康男性受試者隨機交叉單劑量口服格列本脲二甲雙胍標準參比制劑和被試制劑2.5/500mg，兩次試驗間隔時間為1周。受試者均無心、肝、腎疾病及藥物過敏史。受試前兩周及試驗期間未用過任何其他藥物。精神狀態(tài)良好，全面體格檢查均正常。受試者于試驗前日晚8時后禁食，次日晨用200mL溫開水送服受試藥物。服藥后4h進相同低脂肪、低蛋白標準餐。分別于給藥前，給藥后0.5、1、1.5、2、2.5

3、、3、4、6、8、12h取靜脈血4mL，肝素抗凝，取血漿-30℃保存待測。用HPLC法測定血漿中二甲雙胍的血藥濃度：流動相為甲醇∶乙腈∶磷酸鹽緩沖液(pH3.35，含0.2％的18％SDS)=20∶29∶51(v/v)；流速：1.3mL·min-1，檢測波長：233nm；進樣量：20μL。血漿樣品處理：精密吸取血漿0.5mL，加入乙腈3mL，旋渦混合3min，離心15min(3500r·min-1)，吸取上層有機相2.5mL；于50℃水

4、浴氮氣吹干，用200μL甲醇∶水(1∶1)溶解，20μL進樣。用HPLC法測定血漿中格列本脲的血藥濃度：流動相為甲醇∶0.2％乙酸水溶液(含0.07％三乙胺)=68∶32(v/v)；流速：1.0mL·min-1，檢測波長：230nm，進樣量：20μL。血漿樣品處理：精密吸取血1mL，加入HCl200μL(0.5mol·L-1)，加入乙酸乙酯3mL，旋渦混合3min，離心15min(3500r·min-1)，吸取上層有機相2.25mL；于

5、50℃水浴氮氣吹干，用50μL甲醇∶水(1∶1)溶解，20μL進樣。 用3P97藥動學軟件進行藥動學參數(shù)計算及生物等效性評價。根據F檢驗和AIC值選擇房室數(shù)，以擬合優(yōu)度值(goodnessoffit)等選擇權重，數(shù)據均值用-x±s表示，曲線下面積(AUC)用梯形法計算，峰值濃度(Cmax)和達峰時間(Tmax)取實測值。 結果本研究用高效液相色譜法(HPLC)考察了格列本脲二甲雙胍片在國人體內的藥代動力學過程，其方法學考

6、察結果表明該方法專屬性強，血漿中雜質不干擾樣品的測定；二甲雙胍的標準曲線回歸方程為：C=7.0034A+6.3177(r=0.9999)，最低檢測限為78.125μg·L-1，線性范圍為78.125～5000μg·L-1；格列本脲的標準曲線回歸方程為：C=1.5741A-5.3054(r=0.9999)，最低檢測限為10μg·L-1，線性范圍為10～320μg·L-1，二者的回收率、日內差、日間差均符合生物樣品分析要求。 研究表

7、明，格列本脲二甲雙胍在國人健康受試者的體內過程符合一房室開放模型。與標準參比制劑相比，復方中二甲雙胍的相對生物利用度Ft0為(104.4±19.4)％，F(xiàn)∞0為(103.5±16.4)％。二甲雙胍與標準參比制劑的其他藥動學參數(shù)相近，如達峰時間Tmax分別為(1.69±0.39)和(1.72±0.39)h，峰濃度Cmax分別為(1154.56±338.69)μg·L-1和(1114.61±252.36)μg·L-1，消除半衰期T1/2ke

8、分別為(2.81±0.40)h和(2.89±0.35)h，AUCt0分別為(5735.2±1459.1)μg·h·L-1和(5515.5±1004.9)μg·h·L-1，AUC∞0分別為(6257.9±1483.1)μg·h·L-1和(6060.4±1087.2)μg·h·L-1。復方中格列本脲的相對生物利用度Ft0為(93.2±24.7)％，F(xiàn)∞0為(92.1±22.1)％。格列本脲與標準參比制劑的其他藥動學參數(shù)相近，如達峰時間Tma

9、x分別為(1.78±0.31)h和(1.67±0.38)h，峰濃度Cmax分別為(172.1±66.0)μg·L-1和(180.1±64.0)μg·L-1，消除半衰期T1/2ke分別為(1.45±0.28)h和(1.62±0.38)h，AUCt0分另別為(470.1±125.2)μg·h·L-1和(525.6±161.3)μg·h·L-1，AUC∞0分別為(500.9±126.6)μg·h·L-1和(562.9±160.1)μg·h·L