FOXO1A、β-catenin及FLASH在胃癌組織中的表達(dá)研究.pdf

1、背景：Fox(forkhead)蛋白家族是在進(jìn)化上具有一個螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋基序、3
　　α螺旋和2個大環(huán)形成翼狀(winged)結(jié)構(gòu)保守氨基酸序列的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域的一種轉(zhuǎn)錄因子。其中Fox轉(zhuǎn)錄因子家族FOXO(Forkhead box，classO)包括FOXO1A、FOXO3A、MLLT7(FOXO4)等成員。FOXO主要通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控和信號傳導(dǎo)途徑在動物的生長發(fā)育、細(xì)胞分化、代謝、壽命、炎癥和免疫等方面起重要作用。大量的哺乳動

2、物體外實(shí)驗(yàn)及人類腫瘤組織研究證實(shí)磷酸化的FOXO1A(pFOXO1A)與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)，是一種腫瘤相關(guān)基因。在國內(nèi)，F(xiàn)OXO1A在糖尿病、橫紋肌肉瘤等疾病中的表達(dá)見文獻(xiàn)報道，但在胃癌中的表達(dá)及生物學(xué)意義的研究還鮮有述及。連環(huán)蛋白(catenin)是一組具有相似結(jié)構(gòu)的細(xì)胞內(nèi)糖蛋白家族，包括α-、β-、γ-和p12ctn四大類。它們能與鈣粘蛋白胞內(nèi)肽段結(jié)合，參與細(xì)胞粘附、生長、增殖和細(xì)胞轉(zhuǎn)歸過程，并在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。β-

3、catenin的主要功能包括：同E-cadherin一起組成E-cadherin/β-catenin復(fù)合體，在細(xì)胞間粘附過程中起關(guān)鍵作用；協(xié)同轉(zhuǎn)錄因子參與Wnt信號通道轉(zhuǎn)導(dǎo)。β-catenin現(xiàn)已被確認(rèn)為是一種癌基因，與多種腫瘤有關(guān)。細(xì)胞凋亡在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中有著重要的地位，凋亡異常是癌癥的一個重要標(biāo)志。凋亡異常會導(dǎo)致變異細(xì)胞易于遭受進(jìn)一步的遺傳損傷，并在腫瘤的發(fā)生過程中扮演了重要的角色。FLASH(Flice-associated

4、huge protein)亦稱為caspase8相關(guān)蛋白2，最初被定義為一種促凋亡蛋白，在Fas誘導(dǎo)的凋亡過程中起傳遞作用并參與TNF誘導(dǎo)的NF-kappaB激活、細(xì)胞存活和增值、細(xì)胞循環(huán)、細(xì)胞分化和分裂等。FLASH的這些功能對腫瘤發(fā)生起著重要的作用，但是目前為止對FLASH基因改變和FLASH蛋白在人類腫瘤中的表達(dá)還所知甚少。對FOXO1A、β-catenin及FLASH在胃癌中的表達(dá)進(jìn)行研究，探討它們在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中的作用

5、以及各基因間協(xié)同作用，以期為胃癌的生物學(xué)行為判斷、診斷及基因治療等方面提供一定的理論參考依據(jù)。
　　目的：檢測FOXO1A、β-catenin和FLASH在胃癌組織中的表達(dá)，分析它們的表達(dá)與各項(xiàng)臨床病理指標(biāo)及腫瘤分化程度間的關(guān)系。并對三種基因的表達(dá)情況進(jìn)行關(guān)聯(lián)性分析，探討它們在胃癌的發(fā)生、發(fā)展過程中的作用。
　　方法：應(yīng)用免疫組化方法，對68例胃癌切除標(biāo)本(帶有癌旁正常組織)中FOXO1A、β-catenin及FLASH的基

6、因表達(dá)情況進(jìn)行檢測。并進(jìn)一步對其表達(dá)情況與患者的年齡、性別、腫塊的位置、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度等臨床病理參數(shù)及腫瘤分化程度的關(guān)系進(jìn)行分析。
　　結(jié)果：(1)FOXO1A在68例胃癌組織中的陽性表達(dá)率73.53％(50/68)。FOXO1A在胃癌中的表達(dá)與腫瘤的分化程度呈顯著相關(guān)(P<0.05)，男性患者表達(dá)率明顯高于女性(P<0.05)。(2)β-catenin的陽性表達(dá)率為83.82％(57/68)。β-catenin在胃癌

7、中的表達(dá)與腫瘤的分化程度呈顯著相關(guān)(P<0.05)：β-catenin表達(dá)與性別顯著相關(guān)，男性患者β-catenin表達(dá)率明顯高于女性。(3)FLASH的陽性表達(dá)率為77.94％(53/68)。FLASH在胃癌中的表達(dá)只與腫瘤的分化程度相關(guān)(P<0.05)，與患者的年齡、性別、腫塊的位置、大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度等無關(guān)。(4)FOXO1A表達(dá)和β-catenin表達(dá)有顯著關(guān)聯(lián)性(P=0.0391)，F(xiàn)LASH和β-catenin表達(dá)間

8、無顯著關(guān)聯(lián)，F(xiàn)LASH和FOXO1A亦無顯著關(guān)聯(lián)。(4)在癌旁組織中，三種基因的表達(dá)主要在上皮內(nèi)腫瘤區(qū)域，表達(dá)率為100％且呈較強(qiáng)陽性表達(dá)。在正常黏膜區(qū)域，三種基因不表達(dá)或呈極低表達(dá)，按照判定標(biāo)準(zhǔn)可視為陰性。
　　結(jié)論：(1)FOXO1A在胃癌腫瘤發(fā)生過程中是一種早期頻發(fā)分子事件。(2)β-catenin的表達(dá)與胃癌的分化程度密切相關(guān)，在胃癌的腫瘤分化過程中發(fā)揮了一定的作用。(3)FOXO1A與β-catenin間通過Wnt信號系