阿伐他汀調(diào)控一氧化氮介導(dǎo)鼠CFs的MMPs-TIMPs表達(dá)及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究.pdf

1、該課題研究一氧化氮(NO)對(duì)CFs基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-1,2,9和基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP)-1,2,3表達(dá)的影響和可能的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,以及調(diào)脂藥物阿伐他汀調(diào)控MMP-1,2,9和TIMP-1,2,3表達(dá)與其誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)基因表達(dá)及NOS-NO系統(tǒng)活性的關(guān)系.旨在探討阿伐他汀調(diào)控MMPs/TIMPs表達(dá)及其誘導(dǎo)心臟間質(zhì)降解的機(jī)制.闡明他汀類藥物和NO介導(dǎo)心臟間質(zhì)降解和逆轉(zhuǎn)高血壓心臟重塑的分子生物學(xué)

2、機(jī)制,為高血壓性心臟重塑的病因?qū)W提供新的認(rèn)識(shí),亦為臨床防治高血壓左室肥厚提供理論依據(jù)和新的治療途徑與方法.該研究以胰酶消化、差速貼壁法培養(yǎng)的新生Sprague-Dawley(SD)大鼠CFs為實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?采用酶譜分析法(Zymography)測(cè)定MMP-1,MMP-2和MMP-9活性,RT-PCR測(cè)定MMP-1,MMP-2,MMP-9、TIMP-1,TIMP-2,TIMP-3和iNOS mRNA表達(dá)量,硝酸還原酶法測(cè)定NO含量,分光光度法

3、測(cè)定NOS活性.綜上所述,不難看出內(nèi)源性或外源性NO均具有促進(jìn)鼠CFs合成和分泌MMP-1,MMP-2和MMP-9的作用.MMP-1可將膠原蛋白水解為1/4和3/4兩條片段,后者進(jìn)一步被MMP-2和/或MMP-9水解為寡肽和氨基酸,MMP-1,MMP-2和MMP-9聯(lián)合作用可將細(xì)胞外成熟膠原纖維徹底分解.因此,內(nèi)源性或外源性NO均具有增強(qiáng)心臟間質(zhì)膠原降解的作用.NO增強(qiáng)鼠CFs的MMP-1,2,9活性的作用是通過(guò)NO-cGMP-PKG細(xì)

4、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上調(diào)MMP-1,2 mRNA表達(dá),下調(diào)TIMP-1,2,3 mRNA表達(dá)實(shí)現(xiàn)的.阿伐他汀可通過(guò)上調(diào)鼠CFs的iNOS mRNA表達(dá)并促進(jìn)NOS活性和NO合成,然后進(jìn)一步通過(guò)NO-cGMP-PKG細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上調(diào)MMP-1,2mRNA表達(dá),下調(diào)TIMP-1,2,3 mRNA表達(dá),導(dǎo)致MMP-1,2,9活性增強(qiáng),從而增加心臟細(xì)胞外間質(zhì)膠原的降解.膠原的合成和降解作用決定心臟間質(zhì)膠原的含量,膠原降解作用的增強(qiáng)可抑制心肌纖