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文檔簡(jiǎn)介
1、人類自進(jìn)入核時(shí)代起,就開(kāi)始尋求能在核事故中起到防護(hù)作用或在放療期間保護(hù)正常組織、增加腫瘤放射敏感性的化學(xué)品。動(dòng)物和人類,都暴露在天然或人為來(lái)源的電離輻射,如鐳射氣、宇宙射線以及核醫(yī)學(xué)。電離輻射對(duì)生物體構(gòu)成的損傷,主要來(lái)自直接作用和間接作用,其中間接作用引起的損傷占輻射損傷的70-80%左右。這種間接作用通過(guò)輻解水產(chǎn)生大量的自由基進(jìn)而對(duì)機(jī)體組織和器官造成損傷。這種由輻射引起的氧化應(yīng)激是許多疾病的關(guān)鍵成因:如甲狀腺癌、皮膚癌、乳腺癌以及白血
2、病等。尋找和篩選已有抗氧化劑,緩解或清除輻射所致的大量自由基,提高機(jī)體抗放能力,仍是生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。幾類經(jīng)典的輻射防護(hù)劑在動(dòng)物和細(xì)胞中的防護(hù)效果及毒性都已被廣泛研究:內(nèi)源性的抗氧化劑,如超氧化物歧化酶,可被用于特定的放射治療步驟;天然抗氧化劑,如維生素E和硒,對(duì)由電離輻射誘導(dǎo)的損傷和死亡效果不如WR-2721和WR-151327等硫醇類化合物,但毒副作用小,治療范圍較廣;一些具有抗氧化性質(zhì)的藥物單獨(dú)使用或和其它輻射修飾劑聯(lián)合使用亦可
3、被用作輻射防護(hù)劑??偟膩?lái)說(shuō),現(xiàn)有輻射防護(hù)藥仍然存在或是防護(hù)作用太弱,或是毒副作用太多等許多不足。
芒果苷是從知母中分離得到的多酚羥基二苯并吡喃酮類化合物,具有廣泛的生物活性:抗氧化、抗炎、抗病毒止痛以及免疫調(diào)節(jié)等特性。有人研究表明,芒果苷苷元可以減少大鼠腸道腫瘤,它可能對(duì)腸道細(xì)胞有特殊的防護(hù)敏感性;Jagetia GC教授等報(bào)道,芒果苷可提高受照小鼠的存活率并減輕外周血淋巴細(xì)胞的微核率和細(xì)胞DNA損傷。受此啟發(fā),我們合成了
4、一系列芒果苷衍生物,以人腸上皮細(xì)胞和斑馬魚(yú)為輻射防護(hù)效果觀察觀察對(duì)象,希望從中篩選出一些毒性低、防護(hù)效果好,有研發(fā)前景的新化合物,并且對(duì)其作用機(jī)理進(jìn)行初步探討。
研究?jī)?nèi)容:
1、芒果苷及其衍生物對(duì)細(xì)胞的輻射防護(hù)活性初篩
以細(xì)胞活力為觀察指標(biāo),研究芒果苷及衍生物對(duì)受一定劑量γ射線照射的HIEC(人腸上皮細(xì)胞)和3T3細(xì)胞的保護(hù)效應(yīng),通過(guò)細(xì)胞存活率的分析初步篩選出具有最佳輻射防護(hù)效果的化合物。
5、> 2、芒果苷類化合物濃度與輻射防護(hù)作用之間的關(guān)系
選取2種在初篩階段顯示輻射防護(hù)效果好的芒果苷類化合物(芒果苷苷元和芒果苷),分別觀察不同藥物濃度對(duì)多種照射劑量HIEC細(xì)胞的輻射防護(hù)作用,包括:
①不同濃度的兩藥物對(duì)不同γ射線照射劑量下細(xì)胞存活率的影響;
②不同濃度的兩藥物對(duì)不同Y射線照射劑量下細(xì)胞克隆形成率的影響;
③一定濃度的兩藥物對(duì)照射后細(xì)胞凋亡率的影響。
6、 3、芒果苷苷元對(duì)斑馬魚(yú)的輻射防護(hù)效應(yīng)
以斑馬魚(yú)為整體動(dòng)物模型,主要研究:
①顯微注射芒果苷苷元和芒果苷對(duì)不同輻射劑量下不同發(fā)育時(shí)期的斑馬魚(yú)胚胎存活率的影響;
②兩藥物對(duì)一定輻射劑量下斑馬魚(yú)胚胎孵化率和畸變率的影響;
③兩藥物對(duì)一定輻射劑量下斑馬魚(yú)組織器官形態(tài)的影響。
4、芒果苷類化合物輻射防護(hù)的潛在機(jī)制研究
從自由基和DNA損傷兩方面進(jìn)行初步探討:<
7、br> ①芒果苷苷元及芒果苷清除羥自由基(·OH)的能力;
②兩藥物對(duì)輻射引起的DNA雙鏈斷裂的影響,檢測(cè)其是否可減輕輻射誘導(dǎo)的基因毒性。
實(shí)驗(yàn)方法:
1、芒果苷及所有衍生物合成制備:由第二軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院有機(jī)化學(xué)教研室合成、制備和結(jié)構(gòu)確認(rèn)。所有化合物均溶解于DMSO中,初始濃度為10mg/mL。使用前用雙蒸水或RPMI1640培養(yǎng)基稀釋到所需濃度。
2、細(xì)胞培養(yǎng):人腸上皮細(xì)胞
8、(HIECs)和小鼠3T3細(xì)胞(本實(shí)驗(yàn)室長(zhǎng)期培養(yǎng))。細(xì)胞培養(yǎng)條件:RPMI1640培養(yǎng)基(Invitrogen公司),10%胎牛牛血清(Hyclone公司),37℃,5%CO2,飽和濕氣,在細(xì)胞培養(yǎng)箱中孵育。
3、動(dòng)物培養(yǎng):成年斑馬魚(yú)為市售野生型斑馬魚(yú)(體長(zhǎng)大于3cm),胚胎從上海長(zhǎng)海醫(yī)院心內(nèi)科實(shí)驗(yàn)室獲得,按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程飼養(yǎng)。飼養(yǎng)條件:光照周期為14h/10h(晝/夜),水溫(28±1)℃。
4、γ射線照射
9、:細(xì)胞或動(dòng)物提前給予藥物預(yù)處理后,用60Coγ射線照射不同劑量,劑量率為1.0Gy/min(第二軍醫(yī)大學(xué)輻照中心)。
5、細(xì)胞活力測(cè)定:用CCK-8法和克隆形成法檢測(cè)不同處理組細(xì)胞的存活率。CCK-8法公式:細(xì)胞存活率(%)=(藥物組OD值-本底/對(duì)照組OD值-本底)×100%;克隆形成法公式:克隆形成率(%)=(克隆數(shù)/接種細(xì)胞數(shù))/(貼壁存活細(xì)胞/接種細(xì)胞數(shù))
6、細(xì)胞凋亡分析:流式細(xì)胞儀檢測(cè)由輻射因引起
10、的細(xì)胞凋亡百分率的變化,Annexin V-FITC/PI雙染。
7、斑馬魚(yú)胚胎存活率測(cè)定:對(duì)不同劑量照射后斑馬魚(yú)胚胎的死亡率和一定照射劑量下孵化率、畸形率進(jìn)行檢測(cè),并觀察各實(shí)驗(yàn)組不同時(shí)期胚胎發(fā)育表型變化。
8、組織病理學(xué)變化:H&E染色法測(cè)定不同處理組成年斑馬魚(yú)胃腸道、肝臟和腎臟的形態(tài)變化。
9、細(xì)胞DNA檢測(cè):用γH2AX焦點(diǎn)形成法檢測(cè)由輻射引發(fā)的DNA雙鏈斷裂和后續(xù)修復(fù)。奧林巴斯BX51熒
11、光顯微鏡測(cè)定焦點(diǎn)形成的圖像,用image proplus軟件計(jì)數(shù)單個(gè)細(xì)胞內(nèi)焦點(diǎn)數(shù)量。所得圖象在相同設(shè)置下對(duì)焦點(diǎn)個(gè)數(shù)進(jìn)行分析,并用Spss13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行差異顯著性的分析并繪圖。
10、測(cè)定羥自由基(·OH):用HPF熒光探針檢測(cè)芒果苷苷元和芒果苷清除輻解水產(chǎn)生的羥自由基。
11、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析:所有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)以(x-)±sd表示,單組間比較采用t檢驗(yàn);多組間比較采用方差分析(ANOVA),p<0.05為具有統(tǒng)計(jì)
12、學(xué)差異。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果:
1、芒果苷及其衍生物輻射防護(hù)活性篩選
1.1.芒果苷衍生物輻射防護(hù)活性篩選化合物濃度選擇:HIEC細(xì)胞隨照后孵育時(shí)間延長(zhǎng)(24、48、72h)存活率降低,照前給予不同濃度的芒果苷可提高細(xì)胞存活率。照后48h和72h檢測(cè)細(xì)胞活力,均顯示芒果苷濃度在70μg/mL時(shí)有較好的輻射防護(hù)效果,與單純照射組相比,有顯著差異(P<0.01)。25個(gè)衍生物有不同程度的防護(hù)作用。
13、 1.2.芒果苷衍生物輻射防護(hù)活性篩選輻射劑量選擇:隨著照射劑量的增大(4、8、12、16Gy),單純受照的HIEC細(xì)胞存活率均出現(xiàn)一定程度的降低,輻射劑量為8Gy時(shí),細(xì)胞存活率僅為33.03±0.036%。照前與芒果苷共同孵育,可顯著提高HIEC細(xì)胞存活率,與單純照射組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01),此防護(hù)效果在時(shí)最為顯著。
1.3.芒果苷衍生物對(duì)HIEC細(xì)胞的輻射防護(hù)效果:所有芒果苷衍生物均可不同程度的提高照后H
14、IEC細(xì)胞的存活率,提前給予芒果苷、苷元以及10號(hào)化合物后照射,檢測(cè)細(xì)胞存活率分別為:73.2±0.044%,78.3±0.029%,83.8±0.047%,與單純照射組相比顯著提高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。
1.4.芒果苷衍生物對(duì)3T3細(xì)胞的輻射防護(hù)效果:幾乎所有芒果苷衍生物均可不同程度的提高照后3T3細(xì)胞的存活率。單純照射3T3細(xì)胞存活率僅為40.66±0.024%,照射給予芒果苷、苷元以及21號(hào)化合物后照射,
15、檢測(cè)細(xì)胞存活率分別為:61.6±0.038%,69.4±0.042%,64.47±0.038%,與單純照射組相比顯著提高,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。
2、芒果苷苷元對(duì)人腸上皮細(xì)胞的輻射生物學(xué)效應(yīng)
2.1.不同濃度的芒果苷苷元照射后HIEC細(xì)胞存活率的影響:輻射防護(hù)效果隨藥物濃度的增大逐漸增加,芒果苷苷元濃度為70μg/mL時(shí),防護(hù)作用最為顯著(P<0.01)。HEIC細(xì)胞在4、8、12、16Gy的照射劑
16、量下,芒果苷苷元組存活分?jǐn)?shù)是各單純照射組的1.52-,2.37-,2.41-,2.4-倍;芒果苷則為1.42-,2.22-,1.99-,1.87-倍。芒果苷苷元和芒果苷均可提高HIEC細(xì)胞照后的存活率,有較為顯著(P<0.05)的防護(hù)效果,且芒果苷苷元較芒果苷作用明顯。
2.2.不同濃度的芒果苷苷元對(duì)照射后HIEC細(xì)胞克隆形成率的影響:平板克隆實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,照射前1.5h將細(xì)胞與10、20、50、70、100μg/mL的芒
17、果苷苷元共同孵育,存活分?jǐn)?shù)(SF)分別為54.4±0.061%、69.9±0.046%、81.4±0.033%、89.3±0.037%、86.3±0.060%,與單純照射(40.8±0.043%)組相比明顯提高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01);芒果苷防護(hù)效果與苷元類似。
HEIC細(xì)胞在8、12、16Gy的照射劑量下,芒果苷苷元組存活分?jǐn)?shù)是各單純照射組的3.12-,3.91-,4.79-倍;芒果苷為2.04-,2.35-,
18、2.63-倍。用GraphPadPrism 5.0軟件單靶多擊或多靶單擊模型擬合劑量.存活曲線,分別求得相應(yīng)的劑量降低系數(shù)(DRF):芒果苷苷元為1.833;芒果苷為1.52。以上結(jié)果提示,照射前給予芒果苷苷元或芒果苷共同孵育,可使HIEC細(xì)胞的體外增殖能力明顯提高。
2.3.一定濃度芒果苷苷元對(duì)照射后HIEC細(xì)胞凋亡率的影響:流式細(xì)胞儀統(tǒng)計(jì)處理各組細(xì)胞的早期凋亡率,單獨(dú)給予芒果苷苷元或芒果苷處理的細(xì)胞早期凋亡率分別為:2
19、.6%和3.24%,與空白對(duì)照組(2.72%)相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。因此,單純給予芒果苷苷元或芒果苷不會(huì)引起細(xì)胞凋亡的改變。4Gy單純照射組的早期凋亡率為21.42%,給予芒果苷苷元組凋亡率為7.54%,給予芒果苷組凋亡率為9.35%。照射前給予HIEC細(xì)胞芒果苷苷元或芒果苷,可顯著減輕細(xì)胞凋亡率,與單純照射組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。
3、芒果苷苷元對(duì)斑馬魚(yú)的輻射防護(hù)效應(yīng)
3
20、.1.對(duì)不同輻射劑量下不同發(fā)育時(shí)期斑馬魚(yú)胚胎存活率的影響:隨著照射劑量的增加(10Cy、20Gy、30Gy),胚胎存活率降低,具有一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系。顯微注射法給斑馬魚(yú)胚胎注射一定濃度的芒果苷苷元或芒果苷,作用一段時(shí)間后給予30Gy的γ射線照射。結(jié)果顯示:芒果苷苷元和芒果苷可以減輕γ射線對(duì)斑馬魚(yú)胚胎的致死作用。與單純照射組相比,照射前給予芒果苷苷元和芒果苷可顯著(P<0.05)提高斑馬魚(yú)胚胎的存活率。
3.2.對(duì)一定輻射
21、劑量下斑馬魚(yú)胚胎孵化率和畸變率的影響:與單純照絹相比,以芒果苷苷元組照射后的孵化率上升最明顯(P<0.05)。γ射線照射原腸期胚胎,可造成成年斑馬魚(yú)的畸型,芒果苷苷元組畸形發(fā)生率比單純照射組明顯減少;本實(shí)驗(yàn)中僅給予芒果苷苷元或芒果苷70μg/mL的胚胎孵化率下降并不明顯,但與空白對(duì)照組相比較,各組幼魚(yú)都出現(xiàn)一定的發(fā)育延遲現(xiàn)象。
3.3.對(duì)一定輻射劑量下斑馬魚(yú)組織器官形態(tài)的影響:
①腸道:?jiǎn)渭冋丈浣M斑馬魚(yú)切片H
22、&E染色顯示,可看到小腸上皮細(xì)胞排列不規(guī)則,伴有不同程度的變性脫落,紋狀緣消失,部分斑馬魚(yú)腸管粘膜杯狀上皮細(xì)胞增生。照射前飼喂芒果苷苷元或芒果苷組小腸病理變化都比單純照射組輕,特別是小腸隱窩仍保持原有形態(tài),隱窩上皮細(xì)胞數(shù)量恢復(fù)。
②肝臟:經(jīng)30Gy的γ射線照射后,斑馬魚(yú)的部分肝細(xì)胞出現(xiàn)腫脹,可見(jiàn)少量炎性細(xì)胞浸潤(rùn),胞漿內(nèi)出現(xiàn)小泡性脂滴。嚴(yán)重時(shí),表現(xiàn)為細(xì)胞核固縮、細(xì)胞破裂和溶解,細(xì)胞功能發(fā)生衰退和壞死。照射前飼喂芒果苷苷元和芒
23、果苷,均可減輕輻射對(duì)斑馬魚(yú)肝臟的損傷。
③腎臟:對(duì)照組斑馬魚(yú)腎臟結(jié)構(gòu)完整,腎小球、腎小管清晰可見(jiàn)。經(jīng)30Gy的γ射線照射后,斑馬魚(yú)腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)腫脹、細(xì)胞境界不清,部分斑馬魚(yú)腎小管上皮細(xì)胞空泡樣變和脂滴,腎間質(zhì)瘀血并可見(jiàn)灶性炎細(xì)胞浸潤(rùn)。照射前飼喂芒果苷苷元和芒果苷,均可減輕輻射對(duì)斑馬魚(yú)腎臟的損傷。
4、芒果苷類化合物輻射防護(hù)作用機(jī)制探討
4.1.芒果苷苷元清除羥自由基(·OH)的能力:?jiǎn)渭冋?/p>
24、射組可以觀察到很強(qiáng)的HPF熒光,而在照射前于體系中加入2μg/mL芒果苷苷元即可使HPF熒光明顯減弱。定量分析時(shí)發(fā)現(xiàn),與單純照射組相比,不同濃度的芒果苷苷元或芒果苷·OH含量均有明顯降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)義(P<0.05);而且隨藥物濃度增加(1~10μg/mL),·OH含量逐漸下降,呈一定的劑量-反應(yīng)關(guān)系。芒果苷苷元濃度為7μ/mL時(shí),·OH含量下降最為明顯,芒果苷各濃度下降與苷元類似,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。
25、4.2.芒果苷苷元對(duì)輻射引起的DNA雙鏈斷裂的影響:免疫熒光實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,人腸上皮細(xì)胞照射后0.5h的γH2AX焦點(diǎn)(foci)個(gè)數(shù)隨吸收劑量的增加(0~4Gy)而明顯增多,呈一定的劑量-效應(yīng)關(guān)系。一定劑量照射前給予細(xì)胞芒果苷苷元70μg/mL共同孵育,單個(gè)細(xì)胞內(nèi)foci數(shù)目明顯減少,與單純照射1、2、4Gy組相比,分別減少41.3%、46.8%和43.4%,芒果苷組分別減少36.2%、40%和37.5%。僅給予HIEC芒果苷苷元或芒果
26、苷孵育,并未改變細(xì)胞核內(nèi)DSBs的數(shù)目,與空白對(duì)照組相比,無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。于照射后不同時(shí)間點(diǎn)檢測(cè)foci形成,照后0.5h~2h內(nèi)foci數(shù)目達(dá)峰值后迅速下降,在此時(shí)間段內(nèi),芒果苷苷元組和芒果苷組的foci數(shù)目明顯減少;而照后4~8h,給藥組的foci數(shù)目與單純照射組相似,無(wú)明顯差異(P>0.05)。
討論分析:
輻射損傷防治一直是生物學(xué)與醫(yī)學(xué)面臨的難題,世界很多國(guó)家已投入巨資開(kāi)展輻射防護(hù)藥物的
27、研究。但迄今為止,僅一種輻射防護(hù)藥物,即WR2721被美國(guó)FBA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床,作為預(yù)防性保護(hù)措施在放療中應(yīng)用,但是其毒副作用較大,作為預(yù)防用藥很難被普通民眾接受。因此,尋求新的輻射防護(hù)劑以應(yīng)用于臨床放療或防治電離輻射損傷具有重要意義。輻射造成機(jī)體的損傷是通過(guò)直接作用和間接作用兩種基本方式實(shí)現(xiàn)的,又以間接作用起著主要作用,也是輻射防護(hù)研究的重點(diǎn)。在輻射產(chǎn)生的間接作用中,輻射誘導(dǎo)的自由基又是最主要的關(guān)鍵因素,它們引發(fā)包括氧化損傷在內(nèi)的一系列
28、生物化學(xué)反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞功能改變和結(jié)構(gòu)破壞。所以清除輻射產(chǎn)生的自由基,削弱輻射的間接作用,達(dá)到減輕機(jī)體輻射損傷的目的,是輻射防護(hù)研究最常見(jiàn)的、且被眾多實(shí)驗(yàn)證明是行之有效的切入途徑。
芒果苷結(jié)構(gòu)中的酚羥基和芳香共軛基團(tuán)的存在,使得它具有很好的清除羥自由基的能力;另外,它還可以減輕自由基引發(fā)的細(xì)胞死亡,抑制線粒體功能異常的發(fā)生,修復(fù)SOD酶的活性。芒果苷的抗氧化能力提示它可能具有很好的輻射防護(hù)效果,本課題研究證實(shí)了芒果苷的輻射防
29、護(hù)作用。然而,芒果苷本身難溶于水,這很大程度上影響了它在輻射防護(hù)中的應(yīng)用發(fā)展。通過(guò)對(duì)芒果苷母體結(jié)構(gòu)的化學(xué)修飾,合成一系列新的衍生物,有可能解決芒果苷難溶于水的問(wèn)題,而且還可能得到抗氧化能力更好的化合物。本課題在細(xì)胞水平上對(duì)不同芒果苷衍生物的防護(hù)作用進(jìn)行研究,結(jié)果顯示,在被篩選的25個(gè)芒果苷衍生物中,許多衍生物均有不同程度的防護(hù)作用,其中芒果苷苷元的輻射防護(hù)效果最佳。利用斑馬魚(yú)作為整體動(dòng)物模型進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),芒果苷苷元可以顯著減輕γ射線對(duì)
30、斑馬魚(yú)胚胎的致死作用,胚胎發(fā)育為成年時(shí)的畸形發(fā)生率比單純照射組明顯減少,孵化率明顯上升;成年斑馬魚(yú)照射前應(yīng)用芒果苷苷元后,腸道、肝臟和腎臟組織器官形態(tài)的輻射損傷顯著減輕。這些結(jié)果充分表明,芒果苷苷元不僅保留了芒果苷具有輻射防護(hù)作用的活性,而且對(duì)細(xì)胞和整體動(dòng)物的保護(hù)作用更全面。更重要的是,芒果苷苷元由于自身分子較小,具有較好的水溶性,更有研究發(fā)展前景。
芒果苷苷元的輻射防護(hù)作用,與其清除羥自由基(·OH)和保護(hù)DAN有關(guān)。本
31、研究表明,在1~10μg/mL濃度范圍內(nèi),隨著芒果苷苷元藥物濃度的增加,體系中·OH含量逐漸下降,呈一定的劑量-反應(yīng)關(guān)系,以芒果苷苷元濃度為7μg/mL時(shí)·OH含量下降最為明顯。研究還表明,芒果苷苷元能減輕輻射引起的DNA雙鏈斷裂,一定劑量照射前給予人腸上皮細(xì)胞芒果苷苷元70μg/mL共同孵育,單個(gè)細(xì)胞內(nèi)反映DNA雙鏈斷裂(DBS)情況的γH2AXfoci數(shù)目明顯減少,與單純照射1、2、4Gy組相比,分別減少41.3%、46.8%和43
32、.4%。本實(shí)驗(yàn)還顯示,芒果苷也具有清除·OH和減少受照細(xì)胞γH2AXfoci的活性,但作用程度略弱于芒果苷苷元。眾所周知,·OH是電離輻射誘導(dǎo)的對(duì)機(jī)體危害最大的自由基之一,而DNA分子則對(duì)電離輻射最敏感的生物大分子,DNA在電離輻射作用下形成的DBS,往往是細(xì)胞死亡或修復(fù)障礙的關(guān)鍵事件。我們認(rèn)為,芒果苷苷元的輻射防護(hù)作用,在較大程度上是通過(guò)其清除·OH和減少DNA雙鏈斷裂途徑實(shí)現(xiàn)的。
綜上所述,本課題重點(diǎn)圍繞芒果苷苷元的輻
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