類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合治療優(yōu)化方案研究及基本方痹愈湯實(shí)驗研究.pdf

1、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種以對稱性、多關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的慢性、全身性自身免疫性疾病。我國經(jīng)過初步流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，RA的發(fā)病率為0.3～0.5％，男女發(fā)病比例約為1:3。目前無論對于中醫(yī)還是西醫(yī)，RA都是一種難治性疾病，主要是由于對其病因及發(fā)病機(jī)制缺乏全面深入地了解。
　　 目前西醫(yī)對RA的治療多采用非甾體類消炎藥（NSAIDs）和改善病情的藥物（DMARDs）。NSAIDs雖能迅速控制早期RA患者的癥狀，但不能控制其病理過程

2、，長期使用可引起關(guān)節(jié)軟骨損傷。因此，近10年來西醫(yī)治療RA強(qiáng)調(diào)聯(lián)合用藥：一線藥物（NSAIDs）加二線藥物（慢作用抗風(fēng)濕藥、免疫抑制劑），其中二線藥物本身也應(yīng)聯(lián)合用藥，如甲氨喋呤、柳氮磺胺吡啶、羥氯喹、來氟米特等聯(lián)合應(yīng)用，但這類藥物的聯(lián)合應(yīng)用給病人造成很大的經(jīng)濟(jì)及精神負(fù)擔(dān)，往往因為毒副作用或?qū)ζ涠靖弊饔玫目謶侄共∪私K止用藥，難以達(dá)到預(yù)期效果。
　　 中醫(yī)治療RA有其獨(dú)特的優(yōu)勢，既能夠抗炎鎮(zhèn)痛，又具有免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，表現(xiàn)出整體調(diào)節(jié)

3、、多層次、多靶點(diǎn)的作用，而且還能緩解和對抗西藥毒副作用。大量的實(shí)驗研究表明，補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、祛風(fēng)除濕的中藥有促進(jìn)軟骨與骨質(zhì)的修復(fù)，增加骨密度，抑制血管增生，增強(qiáng)纖維蛋白溶解，抗炎鎮(zhèn)痛，免疫調(diào)節(jié)等作用，中醫(yī)藥治療RA已顯示出其獨(dú)特的療效。
　　 本課題在導(dǎo)師胡蔭奇主任醫(yī)師的悉心指導(dǎo)下，著眼于發(fā)揮中醫(yī)辨證論治的優(yōu)勢，選擇濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證及痰瘀痹阻證為研究RA的切入點(diǎn)，探討臨床治療RA的優(yōu)化方案。
　　

4、主要進(jìn)行了以下三方面的研究工作：
　　 1.理論研究
　　 1.1RA的中醫(yī)藥研究進(jìn)展在查閱大量RA文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，對RA的中醫(yī)證候?qū)W研究及中醫(yī)藥治療進(jìn)展進(jìn)行了回顧。通過復(fù)習(xí)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，中藥治療RA有療效好、副作用少的優(yōu)點(diǎn)，同時也分析了以往針對RA中醫(yī)證候及治療研究中所存在的問題，提出了今后研究工作的思路與方法。
　　 1.2RA的藥物治療進(jìn)展系統(tǒng)總結(jié)了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療RA的藥物治療進(jìn)展，因目前尚沒有一種療效確切的特效藥

5、物，使得目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療RA仍處于一種摸索的階段，并且很多藥物的毒副作用要大于其療效，因此我們應(yīng)該發(fā)揮中醫(yī)學(xué)的優(yōu)勢，并不斷尋求中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療RA的切入點(diǎn)。
　　 1.3類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與OPG/RANK/RANKL系統(tǒng)RA的病理特征是滑膜慢性炎癥，軟骨吸收、骨質(zhì)破壞和骨纖維化。實(shí)驗證明這一過程需要破骨細(xì)胞的參與，破骨細(xì)胞的激活需要RANKL與RANK的結(jié)合，OPG作為腫瘤壞死因子家族成員之一，可競爭性抑制RANKL與RANK的

6、結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞的活化，促進(jìn)其凋亡，從而抑制骨破壞的發(fā)生。
　　 1.4甲氨喋呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制及不良反應(yīng)氨喋呤（methotrexate，MTX）作為一種DMARDs，因其療效確定、服用方便、安全性高等原因，現(xiàn)在國內(nèi)外已被廣泛用于RA的治療，并取得了一定的療效。本文綜述了其作用機(jī)制及不良反應(yīng)。
　　 1.5研究基礎(chǔ)及可行性論證闡述了本項目的研究基礎(chǔ)及其可行性。
　　 2.類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎病證結(jié)合治療優(yōu)

7、化方案的臨床研究目的：本研究是在辨證論治及現(xiàn)代藥理研究成果的基礎(chǔ)上，結(jié)合導(dǎo)師多年的臨床經(jīng)驗，選擇濕熱痹阻證、寒濕痹阻證、肝腎虧虛證及痰瘀痹阻證為研究RA的切入點(diǎn)，探討臨床治療RA的優(yōu)化方案。
　　 方法：全部65例患者按就診順序隨機(jī)分為治療組、對照組。治療組予中藥痹愈湯加辨證論治方（日2次）口服，；對照組予中藥痹愈湯加辨證論治方（日2次）及甲氨喋呤（10mg/w）口服。采用有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)對各組病例的一般情況、臨床癥狀、體征及實(shí)驗室檢查

8、等項目進(jìn)行較為系統(tǒng)地觀察記錄，全部數(shù)據(jù)運(yùn)用SPSS12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。
　　 結(jié)果：臨床研究結(jié)果顯示，治療組與對照組均可有效改善患者的臨床癥狀、體證及實(shí)驗室檢查（P<0.05），兩組間無明顯差別（P>0.05），治療組的不良反應(yīng)情況要好于對照組（P>0.05）。病證結(jié)合方法治療RA的方案與在其基礎(chǔ)上加用甲氨喋呤的臨床近期療效相當(dāng)，且不良反應(yīng)低，無嚴(yán)重不良事件，可以作為RA的有效治療方法。
　　 創(chuàng)新點(diǎn)：本研究的優(yōu)

9、化方案是在辨證論治的基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代藥理研究成果，經(jīng)過多年臨床實(shí)踐進(jìn)行優(yōu)化組合而成。該方案的特點(diǎn)是根據(jù)病人具體證候和臨床檢驗指標(biāo)的不同，通過辨證應(yīng)用既針對中醫(yī)證候又針對免疫功能紊亂、炎性指標(biāo)等具有特異性治療作用的敏感中藥組方配伍，使辨證論治與現(xiàn)代藥理成果搭配更和諧更合理，治療更有針對性，具有較大的臨床推廣價值。
　　 3.基本方痹愈湯實(shí)驗研究目的：采用CIA大鼠模型，經(jīng)中藥痹愈湯高、中劑量組及西藥甲氨喋呤組進(jìn)行對比治療，HE染色觀

10、察其對CIA大鼠踝關(guān)節(jié)病理結(jié)構(gòu)改變的影響，并檢測血清中OPG、OPGL的表達(dá)情況，旨在探討中藥痹愈湯治療RA骨侵蝕的作用機(jī)制。
　　 方法：選取50只SD雄性大鼠，隨機(jī)分為正常組、模型組、甲氨喋呤組、痹愈湯中劑量組、痹愈湯高劑量組，每組10只。除正常組外，每組大鼠雙足跖部注射含Ⅱ膠原的弗氏完全佐劑制作膠原誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎模型。在造模后1周，除模型組外，各用藥組分別連續(xù)給藥5周，在造模及用藥前后觀察大鼠的一般情況，并記錄體重，用游標(biāo)卡

11、尺測量右足跖部厚度，觀察藥物對CIA大鼠一般情況的影響。用藥結(jié)束后，摘取右側(cè)踝關(guān)節(jié)進(jìn)行固定、脫鈣、石蠟包埋、HE染色，光鏡下觀察關(guān)節(jié)病理變化。采用ELISA法檢測大鼠血清中OPG、OPGL水平。應(yīng)用SPSS12.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。
　　 結(jié)果：痹愈湯高、中劑量組均能有效改善CIA大鼠的全身情況，可顯著抑制CIA大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹，病理切片顯示可減輕滑膜組織增生、炎性細(xì)胞浸潤、抑制血管翳的形成，軟骨破壞程度減弱。痹愈湯可提高膠原