乙醇及其代謝物乙醛對(duì)大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)細(xì)胞神經(jīng)甾體合成釋放及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)機(jī)制的研究.pdf

1、酒精(乙醇)是目前應(yīng)用最廣泛的濫用物質(zhì)之一，由酒精中毒、酒濫用導(dǎo)致的軀體及心理上的疾病已成為全世界關(guān)注的健康問(wèn)題。乙醇是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)抑制劑，在肝細(xì)胞乙醇脫氫酶和微粒體乙醇氧化酶的作用下代謝為乙醛，再由乙醛脫氫酶氧化為乙酸。乙醇分子既有水溶性又有脂溶性，故與大腦和神經(jīng)系統(tǒng)的親和力十分強(qiáng)，在腦內(nèi)，與成癮有關(guān)的神經(jīng)環(huán)路組織核團(tuán)包括腹側(cè)被蓋區(qū)、伏隔核、前額葉皮質(zhì)、杏仁核和海馬等，其中大腦皮質(zhì)是酒精作用的靶點(diǎn)之一，也是神經(jīng)甾體的重要合成

2、部位。 神經(jīng)甾體是指在腦內(nèi)合成的甾體和經(jīng)血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用的外周甾體及其代謝衍生物的總稱。在神經(jīng)組織，神經(jīng)甾體合成與代謝酶的表達(dá)見(jiàn)于多種細(xì)胞類型，大鼠大腦皮質(zhì)星形膠質(zhì)細(xì)胞(ASCs)、少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元均能表達(dá)神經(jīng)甾體合成與代謝的關(guān)鍵酶。作為第四代神經(jīng)遞質(zhì)，神經(jīng)甾體參與多種神經(jīng)遞質(zhì)受體功能的調(diào)節(jié)，某些神經(jīng)甾體以別構(gòu)調(diào)節(jié)的方式影響GABA、NMDA、AMPA和sigma等受體的功能。酒精可影響大鼠體內(nèi)某些神經(jīng)甾體的合成

3、，而神經(jīng)甾體可以通過(guò)基因和非基因效應(yīng)調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能。乙醇急、慢性處理可以調(diào)節(jié)ASCs內(nèi)多種神經(jīng)甾體合成酶的表達(dá)，神經(jīng)甾體的敏感性與酒精依賴和戒斷密切相關(guān)。本實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果亦發(fā)現(xiàn)在酒精依賴與戒斷時(shí)大鼠的不同腦區(qū)中，一些神經(jīng)甾體的含量發(fā)生明顯變化，說(shuō)明神經(jīng)甾體含量的變化與酒精依賴與戒斷之間存在某種必然的聯(lián)系。 目前認(rèn)為，環(huán)磷腺苷(cAMP)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路、磷酸肌醇(PI)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是介導(dǎo)酒精效應(yīng)的細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)，酒精可能通過(guò)影響這些通

4、路的多種環(huán)節(jié)，導(dǎo)致相關(guān)酶活性和基因表達(dá)調(diào)控因子的改變，從而引起細(xì)胞短期的調(diào)控功能失調(diào)和長(zhǎng)期的基因表達(dá)改變，這些變化可能是酒精耐受和依賴形成的重要分子生物學(xué)基礎(chǔ)，但乙醇及其代謝物乙醛對(duì)神經(jīng)甾體合成釋放及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用機(jī)制以及與谷氨酸受體和GABA受體亞型的相關(guān)性仍不明了。本課題擬從細(xì)胞、受體及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)水平研究乙醇、乙醛對(duì)神經(jīng)甾體合成釋放及信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的作用機(jī)制以及與谷氨酸受體和GABA受體亞型的相關(guān)性，以期揭示酒精對(duì)神經(jīng)細(xì)胞毒性作用的