硼替佐米誘導(dǎo)大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元凋亡作用及其作用機(jī)制研究.pdf

1、實(shí)驗(yàn)背景與實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?br>　　 蛋白酶體抑制藥硼替佐米近年已用于臨床抗腫瘤化療。其誘發(fā)的神經(jīng)毒性副作用成為劑量限制性不良反應(yīng)，受到臨床學(xué)家的重視。硼替佐米神經(jīng)毒性不良反應(yīng)包括外周神經(jīng)炎及可逆性后部白質(zhì)腦病。至今未見(jiàn)有關(guān)硼替佐米中樞神經(jīng)毒性作用機(jī)制的報(bào)道。本文實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖怯么笫笤囵B(yǎng)大腦皮質(zhì)神經(jīng)炎研究硼替佐米的神經(jīng)毒性作用及其作用機(jī)制。
　　 實(shí)驗(yàn)結(jié)果：
　　 用Hoechst 33258核熒光染色檢查不同濃度(0.0

2、3、0.3和31μmol/L)硼替佐米處理24h后的大腦皮質(zhì)神經(jīng)元，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示硼替佐米可劑量依賴地誘發(fā)神經(jīng)元凋亡，凋亡率隨劑量增加，分別是27.8％、40.6％和53.7％。Westernblot實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，0.3μmol/L硼替佐米可明顯激活p38，加藥1h后p38活性達(dá)161％(p＜0.05)，6h后達(dá)最大效應(yīng)，活性是對(duì)照組的419％(p＜0.01)，并維持至24h;但硼替佐米并不激活JNK。硼替佐米也可激活半胱氨酸蛋白酶cas

3、pase-3，1h活性升至143％(p＜0.05)，隨后12hcaspase-3活性逐漸回落至112％，在24hcaspase-3激活達(dá)到最大效應(yīng)，活性升至213％(p＜0.01)。p38特異性抑制劑SB203580(10μmol/L、50μmol/L)可降低硼替佐米(0.3μmol/L)誘發(fā)的神經(jīng)元凋亡作用，凋亡率從34.71％降至28.32％和24.06％;同時(shí)，SB203580也可顯著抑制硼替佐米激活caspase-3。