生長抑素聯(lián)合阿霉素、氟尿嘧啶治療晚期膽囊癌患者無進(jìn)展生存期的臨床研究.pdf

1、背景:
　　膽囊癌是繼肝細(xì)胞癌后第二大肝膽系惡性腫瘤，也是最常見的膽道系統(tǒng)惡性腫瘤，根治性切除機(jī)會少，預(yù)后很差，根治性手術(shù)切除是膽囊癌唯一有效的治療方式，但多數(shù)膽囊癌病人發(fā)現(xiàn)時已至晚期，失去了行根治性手術(shù)治療的機(jī)會，生存時間平均約有7個月，預(yù)后很不理想。中華醫(yī)學(xué)會外科學(xué)分會常委、手術(shù)學(xué)學(xué)組副組長，上海交大醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院全志偉教授在健康報上指明:傳統(tǒng)的姑息性手術(shù)、輔助方化療、靶向治療機(jī)中醫(yī)中藥治療，效較低且長期徘徊不前，未能明顯

2、改善患者生存。晚期膽囊癌患者即使行化療治療，生存期超過3年的很少，生存期超過5年的幾乎為零。選擇一種合適的化療方案，提高化療藥物對膽囊癌的敏感性，成為目前膽囊癌治療中的熱點和難點。
　　基于上述背景，由生長抑素(SST)聯(lián)用阿霉素等增敏治療晚期膽囊癌的新化療方案便由此產(chǎn)生。2009年9月11日，醫(yī)學(xué)專家組織啟動了晚期膽囊癌化療新方案多中心臨床試驗，為了給臨床應(yīng)用提供可靠的循證依據(jù)，于2010年至2011年在全國31個臨床中心為將近

3、260例晚期膽囊癌患者，采用了隨機(jī)對照開放的方式，對此方案進(jìn)行有效性以及安全性的評價。
　　生長抑素(SST)是人體內(nèi)分布廣泛的一種激素，對腫瘤的抑制作用越來越受到許多學(xué)者的重視。上海新華醫(yī)院為上海交大醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，它在前期基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)了生長抑素聯(lián)合阿霉素的化療方案，顯著提高了膽囊癌細(xì)胞對阿霉素化療的敏感性，不但增強(qiáng)了阿霉素化療藥對膽囊癌細(xì)胞的殺傷作用，而且還抑制荷瘤鼠移植瘤的生長，延長其生存的時間，在國內(nèi)初步驗證并提出了生長抑

4、素調(diào)控膽囊癌化療敏感性的“雙重打擊，靶點疊加”的新理論。同時前期臨床試驗也驗證了SST聯(lián)合阿霉素等化療藥物，能夠提高化療藥物的抗腫瘤活性并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，明顯改善患者的生活質(zhì)量和延長生存期。生長抑素(SST)可以通過影響腫瘤細(xì)胞G1/S、S期內(nèi)調(diào)控點功能，使癌細(xì)胞停滯于細(xì)胞DAN合成期，提高癌細(xì)胞對阿霉素的化療敏感性，從而制定了針對膽囊癌的生長抑素、阿霉素等抗腫瘤藥物所組成的增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞化療敏感性的方案。
　　目的:
　

5、　研究生長抑素聯(lián)合阿霉素、氟尿嘧啶治療晚期膽囊癌患者無進(jìn)展生存期的臨床療效。
　　方法:
　　在臨床研究上，選取32例我院2012年11月～2013年11月期間均通過手術(shù)與病理檢查已證實的晚期膽囊癌病人，其中男性13例，女性19例，年齡42～79歲，平均64.2歲。Kanofosky評分≥60分，全部病人均經(jīng)病理組織學(xué)診斷為膽囊腺癌，按入院先后順序給予化療治療。
　　(1)具體實施方案:5-FU500mg/m2，加入5

6、％的葡萄糖注射液500mL，靜脈滴注時間不少于3小時，連續(xù)5天重復(fù)。阿霉素:40mg/m2，加入0.9％的氯化鈉注射液40mL一次靜脈注射。生長抑素:以每小時250ug速度靜脈泵入持續(xù)72小時，保持血藥濃度;每21天為一個周期。每2個周期評價療效(CR，PR，SD，PD)，如果療效是CR或PR或SD，可繼續(xù)治療。完成6個周期后，若評價療效是CR或PR或SD，可由研究者判斷是否繼續(xù)用藥。每個周期都進(jìn)行不良反應(yīng)評價，對白細(xì)胞或者血小板降低的

7、患者可輔予粒細(xì)胞集落刺激因子或者粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子支持治療。若患者因不能耐受藥物引起的毒性（如果可以判斷）而退出試驗，且該患者已從治療中臨床獲益，建議繼續(xù)使用另一種藥物維持治療，并定期隨訪PFS及OS。
　　(2)預(yù)處理及對癥治療:使用聯(lián)合藥物前30 min給予西咪替?。?.3mg加入0.9％的氯化鈉注射液250mL靜脈滴注），所有病人化療前給予常規(guī)甲氧氯普胺預(yù)防嘔吐反應(yīng)。
　　結(jié)果:
　　(1)近期療效:本

8、組總治療周期為156個，每例患者化療3-6個周期，本組病例均化療2個周期以上，平均4.87個周期。32例無CR病例，PR34.3％(11/32)，SD50％(16/32)，PD15.6％(5/32)，總有效率34.3％。
　　(2)遠(yuǎn)期療效:患者的腫瘤進(jìn)展時間(TTP)為2.3-6.7個月，中位TTP為5.1個月，總生存時間(OS)為5-23個月，中位生存時期12.8個月，1年存活率為56.66％。
　　(3)臨床受益療效:

9、全組臨床受益反應(yīng)(CBR)為68.7％(22/32)，其中13例(40.6％)表現(xiàn)為止痛藥物用量減少或疼痛程度降低50％，15例(46.8％)治療后體力狀況指數(shù)增加大于20分，體重增加8例(25％)。
　　(4)毒性反應(yīng):32例患者均可評價毒性反應(yīng)，常見的毒素反應(yīng)為骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)及腹瀉、肌肉疼痛以及脫發(fā)、周圍神經(jīng)感覺異常、肌肉關(guān)節(jié)疼痛以及脫發(fā)等;骨髓抑制表現(xiàn)為白細(xì)胞及血小板減少，僅1例出現(xiàn)Ⅲ-Ⅳ度白細(xì)胞減少，發(fā)生率:3.1％

10、。骨髓抑制經(jīng)過短暫休息或給予粒細(xì)胞集落刺激因子或者粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子治療2-3日后能夠繼續(xù)耐受治療。全組病例未出現(xiàn)急性喉頭水腫等嚴(yán)重化療反應(yīng)，惡心、嘔吐患者較多，但均不重，均為Ⅰ-Ⅱ度，均能耐受繼續(xù)治療。脫發(fā)病例4例，無腹瀉病例。
　　結(jié)論:
　　(1)本組患者使用生長抑素+阿霉素+5-FU治療晚期膽囊癌，總緩解率為34.3％，中位進(jìn)展時間為5.1個月，中位生存時間為12.8個月。1年存活率為56.66％，是一種可