利副平對CYP3A4和p-gp的誘導作用與MDR1的基因多態(tài)性有關.pdf

1、目的：對于文獻報道在體外MDRl G2677T/A和C3435T的基因多態(tài)性對CYP3A4的基礎和誘導活性的不同，進行在體實驗加以研究，對于曾經(jīng)報道的2677A等位基因可能造成的p-gp的表達升高進行進一步探討和研究。我們的課題探討MDRl G2677T/A和C3435T的基因多態(tài)性對CYP3A4和p-gp在體內的基礎和誘導活性的差異。 研究方法：采用聚合酶鏈式反應-限制性片斷長度多態(tài)性(PCR-RFLP)的方法對168個標本進

2、行基因型分析。篩選出2677AA/3435CC，2677GG/3435CC，2677TT/3435T分別為2，5，5名，進行臨床實驗。臨床實驗為雙盲雙周期試驗，不同基因型的受試者于試驗前晚禁食，試驗當日早上空腹口服藥物他林洛爾和咪噠唑侖，采集0,0.25,0.5,0.75，1，1.5,2,2.5,3,4,6,8，12,24小時的外周靜脈血，然后口服利福平600mg/天連服6天，同前早上口服他林洛爾和咪噠唑侖，采集0到24小時的外周靜脈血

3、。用高效液相的方法檢測他林洛爾的血藥濃度，用質譜檢測咪噠唑侖以及1-羥咪噠唑侖的血藥濃度，進行藥代動力學分析，應用單因素方差分析比較不同基因型組之間的差別。 結果：經(jīng)過統(tǒng)計分析，咪噠唑侖經(jīng)過利福平誘導后，其平均AUC(0~8)下降到原來的2.9％，Cmax下降到于原來的6.1％；在基礎方面，咪噠唑侖的AUC(0~8)在2677TT/3435TT基因型顯示有高于其他基因型(2677AA/3435CC和2677GG/3435CC)的

4、趨勢(p=0.087)，各基因型Cmax無明顯區(qū)別(p=0.155)；在誘導活性方面，以(AUC(基礎)-AUC(誘導))/AUC(誘導)為指標，2677TT/3435TT明顯高于其他基因型(p=0.018).Cmax(基礎)/Cmax在各基因型之間無明顯區(qū)別；他林洛爾在經(jīng)過利福平誘導后，其平均AUC(0~8)下降了21.7％，Cmax下降了21.3％；各基因型在基礎方面以及誘導活性方面，以他林洛爾的AUC(0~8)和Cmax為指標，均