供受體CYP3A5和MDR1基因多態(tài)性與肝移植術(shù)后患者他克莫司濃度-劑量比的關(guān)系.pdf

1、背景：
　　 實體器官移植已開展數(shù)十年，而對于治療指數(shù)(TI)異常狹窄的免疫抑制劑來說，如何在治療效能和毒副作用兩個方面取得平衡，一直是器官移植領(lǐng)域的重大挑戰(zhàn)。盡管治療藥物監(jiān)測(TDM)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，但其本身的局限性使得免疫抑制劑的個體化用藥至今依然舉步維艱，藥物基因組學(xué)(PG)通過對患者相關(guān)遺傳因素的研究，可以提供個體藥物特征方面的信息，為免疫抑制劑的個體化合理應(yīng)用提供幫助。他克莫司是移植術(shù)后基礎(chǔ)免疫抑制劑，其在體內(nèi)的吸

2、收、代謝與細胞色素P450 CYP3A5酶及P藥物轉(zhuǎn)運體蛋白(P-gp)緊密相關(guān)，而這兩種酶的編碼基因，CYP3A5基因和MDR1基因的多態(tài)性可能為造成其藥代動力學(xué)個體差異的主要遺傳因素，目前對此方面研究集中于腎移植領(lǐng)域，本研究則通過分析32例肝移植供受體血液、組織標(biāo)本，確定其CYP3A5及MDR1基因型，并比較其對患者他克莫司藥代動力學(xué)的影響。
　　 目的：
　　 研究肝移植供受體CYP3A5和MDR1基因多態(tài)性對術(shù)后

3、患者他克莫司濃度/劑量比的影響。
　　 方法：
　　 研究對象為2009年2月至2009年6月期間于中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院肝移植中心接受肝移植手術(shù)的32例患者及其對應(yīng)供體。記錄患者術(shù)后1周、2周、4周、12周體重、他克莫司用量及藥谷濃度等指標(biāo)，采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)-限制性內(nèi)切片段長度多態(tài)性(PCR-RFLP)方法測定肝移植供受體基因分型，比較不同基因型對患者他克莫司濃度/劑量比值的影響。所有計數(shù)資料均采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多

4、組之間比較采用Kruskal-Wallis檢驗，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，所有統(tǒng)計分析均通過SPSS13.0統(tǒng)計軟件完成，P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。
　　 結(jié)果：
　　 1、在32例患者及其對應(yīng)供體中，攜帶CYP3A5*1/*1基因型的供體有5例(15.6％)，受體1例(3.1％)，攜帶*1/*3基因型的供體8例(25％)，受體11例(34.4％)，攜帶*3/*3基因型供體為19例(59.4％)，受

5、體為20例(62.5％)。MDR12677AA基因型在本實驗組人群中并未檢測到，攜帶2677GG基因型供體23例(71.9％)，受體29例(90.1％)，攜帶2677GA型供體9例(28.1％)，受體3例(9.9％)。供受體攜帶CYP3A5及MDR1基因型比例無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。
　　 2、所有患者他克莫司血藥濃度均接近目標(biāo)血藥濃度。術(shù)后1、2、4、12周平均值分別為9.65±5.66、9.35±3.62、9.05

6、±5.29、8.94±2.79ng/ml。
　　 各患者間他克莫司劑量差異較大，術(shù)后1、2、4、12周分別為0.0351±0.0185、0.070±0.0240、0.0766±0.0246、0.0849±0.0236mg/kg/d。術(shù)后1、2、4、12周最大差異分別為6.7、3.9、4、4.3倍。
　　 所有患者他克莫司濃度/劑量比成逐步下降趨勢，術(shù)后1、2、4、12周分別為301.36±191.03、135.83±54

7、.19、122.74±66.28、111.32±37.78ng/ml/mg/kg·d。
　　 3、供體CYP3A5*1/*1和*1/*3型患者他克莫司濃度/劑量比明顯低于*3/*3型患者(P＜0.05)，術(shù)后2、4、12周分別為(80.46±11.02、94.78±17.33 vs167.68±47.36；80.86±38.39、86.74±41.82 vs148.91±69.07；83.35±18.79、85.39±31.16

8、 vs129.60±33.67 ng/ml/ng/ml·kg·d)，術(shù)后1周二組無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(238.38±111.32、322.49±121.85 vs309.03±230.12 ng/ml/mg/kg·d)。術(shù)后1、2、4、12周受體CYP3A5*1、*3基因型，供受體MDR12677GG、GA基因型各組間他克莫司濃度/劑量比無明顯差異(P＞0.05)。
　　 聯(lián)合分析供受體CYP3A5基因型，術(shù)后2、4、12周，不論受

9、體基因型如何，供體為CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司濃度/劑量比均高于供體為CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3基因型患者(P＜0.05)；供體基因型相同時，受體組間并無明顯差異(＞0.05)。
　　 結(jié)論：
　　 1、肝移植術(shù)后要維持一定的目標(biāo)血藥濃度，他克莫司口服需藥劑量在個體之間存在極大差異。
　　 2、供體CYP3A5基因型是影響肝移植術(shù)后患者他克莫司血藥濃度的重要遺傳因素，供體CYP3