家族性心房顫動(dòng)新的致病基因座的識(shí)別.pdf

1、目的：識(shí)別家族性心房顫動(dòng)新的致病基因座,揭示心房顫動(dòng)的分子遺傳學(xué)機(jī)制。
　　 背景心房顫動(dòng)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常,其發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而急劇升高。心房顫動(dòng)可以導(dǎo)致心力衰竭和中風(fēng)等嚴(yán)重并發(fā)癥。約39％的孤立性心房顫動(dòng)個(gè)體具有家族史,約30％的心房顫動(dòng)患者有遺傳背景。迄今為止,已發(fā)現(xiàn)三個(gè)鉀離子通道基因(KCNQ1,KCNE2和KCNJ2)及三個(gè)座(10q22-24,6q14-16和5p13)與家族性心房顫動(dòng)的發(fā)病有關(guān),但大部分心

2、房顫動(dòng)的分子機(jī)制仍未被闡明。
　　 方法：以一個(gè)常染色體顯性遺傳的四代荷蘭心房顫動(dòng)家系為研究對(duì)象,采用定位候選克隆策略,在排除了已發(fā)現(xiàn)的致病基因、致病基因座和一些可能相關(guān)的心臟離子通道基因后,我們運(yùn)用全基因組掃描、連鎖分析、精細(xì)定位、單倍體分析和候選基因突變篩選的方法,識(shí)別新的心房顫動(dòng)致病基因座,乃至最終發(fā)現(xiàn)致病基因。
　　 結(jié)果：全基因組掃描及兩點(diǎn)連鎖分析顯示,在微衛(wèi)星標(biāo)記D10S1652得到最大LOD值3.9645(

3、0=0.00時(shí)),提示該家系心房顫動(dòng)致病基因與第10號(hào)染色體連鎖。進(jìn)一步精細(xì)定位,在微衛(wèi)星標(biāo)記D10S568得到最大值4.1982(θ=0.00時(shí))。單倍體分析將致病基因定位于介于微衛(wèi)星標(biāo)記D10S578和D10S1652之間的間距為16.4cM的區(qū)域,相對(duì)應(yīng)于第10號(hào)染色體10p11-q21區(qū)域。隨后對(duì)該區(qū)域內(nèi)13個(gè)候選基因的編碼序列及內(nèi)含子剪切區(qū)域進(jìn)行突變篩選,未發(fā)現(xiàn)任何突變。
　　 結(jié)論：本研究識(shí)別了一個(gè)新的心房顫動(dòng)致病基