海洋藥物911、971對CYP450不同亞型代謝酶的影響及其性別差異的研究.pdf

1、人類肝臟中與藥物代謝密切相關(guān)的CYP450亞型主要有CYP1A2，CYP3A4和CYP2E1等。許多因素可以造成CYP450酶活性的差異，從而引起人體內(nèi)許多藥物的代謝和效應的差別，但最主要的還是藥物或環(huán)境致癌物、化學毒物的成分和結(jié)構(gòu)。海洋硫酸多糖SPMG-911(以下簡稱911)和AOSC-971(以下簡稱971)都是中國海洋大學海洋藥物與食品研究所研發(fā)的、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家Ⅰ類新藥。它們雖然同為海洋糖類物質(zhì)，但二者的分子結(jié)構(gòu)、藥理

2、作用以及分子量等物理化學性質(zhì)均存在著一定的差別。因此闡明這兩個藥物對CYP450的誘導或抑制作用以及這種作用是否有性別差異，對于藥物的藥代動力學研究、藥物的安全性評價、預防臨床用藥中的藥物問相互作用以及臨床給藥方案的設(shè)計都有非常重要的意義。目前歐美各國已經(jīng)把CYP450s及其同功酶測定用于新藥的篩選及代謝研究，并把它列為新藥申報必須進行的一項試驗。而我國在該領(lǐng)域的研究還處于探索階段，但該研究的重要性和意義已被人們所了解，因此，在我國新的

3、《新藥審批管理條例》中，已經(jīng)積極倡導進行藥物代謝酶的研究。 本課題采用”Cocktail”探針藥物法，分大鼠整體試驗、大鼠離體試驗以及人離體試驗三個途徑，使用3種探針藥物咖啡因、米噠唑侖、氯唑沙宗，通過藥物代謝的藥動學參數(shù)評價911和971對CYP450亞型CYP1A2、CYP3A4、CYP2E1、的誘導或抑制作用以及這種作用是否存在性別差異，從而全方位地對這兩種Ⅰ類新藥進行安全性評價、預測它們與其他藥物間的相互作用并為臨床合理

4、用藥提供參考。 咖啡因、米噠唑侖和氯唑沙宗三種探針藥物通過回收率、精密度、靈敏度等HPLC方法學考察，結(jié)果表明，可作為”Cocktail”探針藥物來評價911和971對肝細胞色素氧化酶P450亞型的影響。 通過三個途徑的試驗，發(fā)現(xiàn)：971對不同性別、不同受試者的肝藥酶CYP1A2和CYP3A4均無影響，但體內(nèi)外試驗中對雄性的CYP2E1均有明顯的誘導作用，其中整體試驗的t1/2β和對照組相比，分別為72.43±34.28

5、分鐘和271.82±147.86分鐘(P＜0.05)，大鼠離體試驗的t1/2和對照組相比分別為37.04±9.61分鐘和58.05±11.56分鐘(P＜0.05)，人離體試驗的t1/2和對照組相比分別為59.35±4.86和75.02±10.89分鐘(P＜0.05)；971對雌性受試者的CYP2E1無明顯影響，體內(nèi)外試驗結(jié)果互相印證。 911在大鼠的整體試驗中對雌雄大鼠的CYP1A2酶均無影響；而在體外試驗中，911組對雄性大鼠

6、和男性人肝微粒體均有明顯的抑制作用，其t1/2和對照組相比，分別是31.99±2.78分鐘和24.31±2.67分鐘(P＜0.05)；91.38±3.72分鐘和61.21±8.09分鐘(P＜0.05)。911在大鼠的整體試驗中對雌雄大鼠的CYP3A4酶均有顯著抑制作用，雌雄整體試驗的t1/2β和對照組相比，分別是321.65±69.05分鐘和176.55±25.40分鐘(P＜0.05)，以及220.42±42.24分鐘和169.40±2

7、2.91分鐘(P＜0.05)；而在體外試驗中，911對大鼠和人的肝微粒體酶均無影響。三個途徑的試驗結(jié)果表明911對CYP2E1酶均無影響。911對酶的影響呈現(xiàn)出體內(nèi)外結(jié)果不相一致的現(xiàn)象，考慮主要與藥物本身的結(jié)構(gòu)、在體內(nèi)外環(huán)境中的穩(wěn)定性、對酶的穩(wěn)定性以及酶本身的活性等方面的差異有關(guān)。 藥物對CYP450各亞型酶的影響不同，且存有明顯的性別差異，藥物在與同CYP2E1、CYP1A2及CYP3A4代謝相關(guān)的藥物合用時，應充分考慮其在不