海洋硫酸多糖916對大鼠CYP450不同亞型代謝酶的影響及性別差異的研究.pdf

1、海洋硫酸多糖916是以海洋甲殼質(zhì)為基礎(chǔ)原料，經(jīng)過多步分子修飾而成的一種聚陰離子硫酸氨基多糖。經(jīng)系統(tǒng)的藥效學(xué)研究表明916具有良好的抗動脈粥樣硬化活性。 肝藥酶包括I相酶(細胞色素P450)和II相酶。肝臟I相酶的功能狀態(tài)對藥物的療效和毒性有重大影響。人類肝臟中與藥物代謝密切相關(guān)的細胞色素P450(CYP450)亞型主要有CYPIA2，CYP3A和CYP2E1等。闡明該藥物對CYP450的誘導(dǎo)或抑制作用以及這種作用是否有性別差異，

2、對于藥物的藥代動力學(xué)研究、藥物的安全性評價、預(yù)防臨床用藥中的藥物間相互作用以及臨床給藥方案的設(shè)計都有非常重要的意義。目前歐美各國已經(jīng)把CYP450s及其同功酶測定用于新藥的篩選及代謝研究，并把它列為新藥申報必須進行的一項試驗。 本論文使用3種探針藥物咖啡因、氨苯砜、氯唑沙宗，分大鼠整體試驗、大鼠離體試驗兩個途徑，通過藥物代謝的藥動學(xué)參數(shù)評價916對CYP450亞型CYP1A2、CYP3A、CYP2E1的誘導(dǎo)或抑制作用以及這種作用

3、是否存在性別差異，從而全方位地對這種新藥進行安全性評價并為其臨床合理用藥提供參考。 咖啡因、氨苯砜和氯唑沙宗三種探針藥物通過回收率、精密度、靈敏度等HPLC方法學(xué)考察，結(jié)果表明，可作為“Cocktail”探針藥物來評價916對CYP450亞型的影響。 整體試驗部分通過空白對照組和916誘導(dǎo)組三種探針藥物咖啡因、氨苯砜、氯唑沙宗的藥時曲線和藥代動力學(xué)參數(shù)考察海洋硫酸多糖916在雌雄大鼠體內(nèi)對CYP450不同亞型CYP1A2

4、、CYP2E1、CYP3A代謝酶的影響。離體試驗部分采用肝微粒體體外孵育法，通過對大鼠肝微粒體對照組和916誘導(dǎo)組分別進行體外孵育，得出三種探針藥物肝微粒體濃度對數(shù)-時間曲線，計算體外消除速率，進行比較，考察海洋硫酸多糖916在雌雄大鼠體外對CYP450不同亞型CYP1A2、CYP2E1、CYP3A代謝酶的影響。體內(nèi)外試驗結(jié)果均證明海洋硫酸多糖916對同一性別大鼠肝微粒體CYP450不同亞型1A2、2E1、3A無顯著的誘導(dǎo)或抑制作用。為