喹諾酮與大分子相互作用及培氟沙星配合物的結(jié)構(gòu)表征與生物活性.pdf

1、喹諾酮類抗菌藥物具有抗菌譜廣、活性高、與其他常用抗菌藥物無交叉耐藥性以及價(jià)格便宜等特點(diǎn)，在臨床治療各類感染疾病中具有廣泛用途，是目前最為重要的抗菌素之一。目前喹諾酮類抗菌藥物已經(jīng)發(fā)展了四代，但是部分藥物的作用機(jī)理，耐藥性以及藥物進(jìn)一步開發(fā)等方面的研究還存在一些空白。由于金屬離子對(duì)藥物與生物大分子的相互作用過程有重要的影響作用，本文從機(jī)理和作用模式對(duì)藥物與生物大分子的相互作用進(jìn)行了研究，并且合成了以藥物分子為配體的金屬配合物，對(duì)于喹諾酮藥

2、物的應(yīng)用和開發(fā)，金屬化合物抗癌新藥具有理論意義和實(shí)踐意義。蛋白質(zhì)以及脫氧核糖核酸(DNA)是構(gòu)成生命的重要的生物大分子，具有多種生物功能。在分子水平上闡明這些生物大分子與藥物小分子、金屬離子的相互作用，是當(dāng)前生命科學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥學(xué)化學(xué)及化學(xué)等眾多領(lǐng)域的重要研究課題。本論文對(duì)喹諾酮藥物加雷沙星和巴洛沙星進(jìn)行了與生物大分子相互作用的研究。論文包括下面5個(gè)方面：
　　 1．采用熒光光譜、紫外光譜技術(shù)和粘度法相結(jié)合的方法研究了喹諾酮抗

3、菌素加雷沙星、金屬離子和小牛胸腺DNA(CT-DNA)的相互作用機(jī)制。通過電子吸收光譜推斷出加雷沙星與DNA之間存在著插入或溝槽作用。用熒光光譜法確定了加雷沙星可與DNA直接作用，同時(shí)不同的金屬離子也可以與加雷沙星相互作用而使其熒光強(qiáng)度產(chǎn)生猝滅效應(yīng)，我們認(rèn)為實(shí)驗(yàn)的金屬離子均能與加雷沙星相互作用形成復(fù)合物從而引起其熒光強(qiáng)度的降低。粘度測(cè)試的結(jié)果證明加雷沙星與DNA之間通過插入作用模式進(jìn)行相互作用，這也驗(yàn)證了電子吸收光譜的推晰。
　　

4、 2．運(yùn)用熒光光譜技術(shù)探討了加雷沙星與牛血清白蛋白之間的相互作用。從熒光實(shí)驗(yàn)中我們初步得到了以下的結(jié)論，加雷沙星通過靜態(tài)猝滅作用與牛血清白蛋白發(fā)生了相互作用形成了非熒光復(fù)合物。同步熒光光譜說明牛血清白蛋白的二級(jí)結(jié)構(gòu)在加雷沙星存在時(shí)沒有發(fā)生改變。在牛血清白蛋白溶液中同時(shí)存在Cu(Ⅱ)和加雷沙星時(shí)，Cu(Ⅱ)和加雷沙星產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)作用使得加雷沙星與牛血清白蛋白的結(jié)合常數(shù)減小。
　　 3．用熒光光譜、紫外光譜技術(shù)相結(jié)合的方法研究了喹諾酮

5、抗菌素巴洛沙星、金屬離子和CT-DNA的相互作用機(jī)制。首先我們用電子吸收光譜推斷出巴洛沙星藥物與DNA之間存在著靜電作用。并且用熒光光譜法確定了巴洛沙星可與DNA直接作用，同時(shí)不同的金屬離子也可以與巴洛沙星相互作用而使其熒光強(qiáng)度產(chǎn)生猝滅效應(yīng)。
　　 4．以培氟沙星為配體合成了離子型化合物2(C17H2iFN3O3)·CdCl4·H2O，并且進(jìn)行了晶體結(jié)構(gòu)解析，Cd(Ⅱ)離子并未與pef直接成鍵。四個(gè)氯離子與Cd(Ⅲ)原子配位，形

6、成了一個(gè)略有變形的四面體構(gòu)型，pef的3位羧基和4位酮基均未質(zhì)子化，而7位哌嗪基末端N原子中的N1質(zhì)子化，離子型化合物通過氫鍵作用形成一維鏈狀結(jié)構(gòu)，培氟沙星母環(huán)之間存在π-π堆積作用。運(yùn)用紅外光譜對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析迸一步驗(yàn)證了晶體結(jié)構(gòu)。新化合物和培氟沙星對(duì)人肝癌細(xì)胞7721進(jìn)行體外抗腫瘤活性測(cè)試，結(jié)果顯示離子型配合物具有一定的抗腫瘤活性。
　　 5．合成了銅與培氟沙星、鄰菲咯啉三元混配配合物[Cu(pef)(phen)(H2O)]

7、(NO3)·2H2O，并解析了其晶體結(jié)構(gòu)。結(jié)果表明，Cu(Ⅱ)的配位數(shù)為5，培氟沙星通過3位羧基上的一個(gè)氧原子和4位羰基氧原子與金屬配位，phen通過兩個(gè)N原子參與配位，同時(shí)還有一個(gè)水分子也與Cu(Ⅱ)配位，Cu(Ⅱ)離子形成一個(gè)四方錐形結(jié)構(gòu)，結(jié)晶水與培氟沙星羧基氧原子、NO3-與配位水分子形成氫鍵，使配合物通過氫鍵形成一維鏈狀結(jié)構(gòu)。運(yùn)用紅外光譜和熱分析對(duì)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了分析，進(jìn)一步論證了配合物的結(jié)構(gòu)。配合物對(duì)人肝癌細(xì)胞7721進(jìn)行體外抗腫瘤