蛋白質(zhì)與生物大分子相互作用機(jī)制的研究.pdf

1、蛋白質(zhì)和生物大分子之間的相互作用在生命過程中扮演著著至關(guān)重要的角色，例如信號(hào)傳導(dǎo)，信使RNA加工以及基因調(diào)控。為了充分理解這些生命過程，我們需要清楚的認(rèn)識(shí)生物大分子結(jié)合的機(jī)制。分子識(shí)別機(jī)制是生命科學(xué)的重要課題，對(duì)生物分子相互作用預(yù)測(cè)，疾病治療以及調(diào)控生命進(jìn)程有著重要的指導(dǎo)意義。
　　形成復(fù)合體之前的識(shí)別過程是生物大分子相互作用的第一步。之前的研究表明：靜電相互作用在分子遠(yuǎn)距離方向調(diào)整中有著極其重要的作用并且具有增加蛋白質(zhì)與生物大分

2、子結(jié)合速率的能力。我們知道RNA分子上磷酸基團(tuán)帶有大量的負(fù)電，因此我們有理由相信靜電相互作用在蛋白質(zhì)-RNA識(shí)別過程中的作用比蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)識(shí)別過程起到更為重要的作用，也就是說，這種相互作用使得蛋白質(zhì)和RNA可以在游離態(tài)時(shí)更容易找到對(duì)方。本文中，我們研究了蛋白質(zhì)和RNA分子在相距5到7時(shí)靜電相互作用對(duì)兩分子取向的影響。我們開發(fā)了一種基于快速傅利葉變換的采樣算法—LEDock，來計(jì)算相距一定距離的蛋白質(zhì)和RNA靜電相互作用情況。我們的計(jì)算

3、結(jié)果表明，在5到7范圍時(shí)，大部分蛋白質(zhì)和RNA分子的取向與隨機(jī)分布存在著很大差別，更接近天然態(tài)復(fù)合體的取向。同時(shí)我們?cè)?8組復(fù)合體中的62組蛋白質(zhì)上的RNA結(jié)合位點(diǎn)附近發(fā)現(xiàn)了靜電勢(shì)阱。我們還在23組游離態(tài)的蛋白質(zhì)上進(jìn)行RNA結(jié)合位點(diǎn)預(yù)測(cè)，發(fā)現(xiàn)LEDock比已知的RNA位點(diǎn)預(yù)測(cè)方法BindN要更加優(yōu)秀。
　　蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)已經(jīng)研究了幾十年，基于對(duì)蛋白質(zhì)界面的分析，研究人員開發(fā)了一系列預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)相互作用位點(diǎn)的方法。這些方法大多數(shù)是基于

4、界面的物理化學(xué)性質(zhì)，例如，氫鍵，親疏水性，界面傾向性，幾何特性和殘基的進(jìn)化保守性。我們對(duì)LEDock進(jìn)行拓展，開發(fā)了一種基于長(zhǎng)程靜電相互作用的蛋白質(zhì)相互作用位點(diǎn)預(yù)測(cè)算法，我們的方法中沒有依靠可調(diào)參數(shù)也沒有依賴訓(xùn)練集，因此相對(duì)傳統(tǒng)方法更有物理意義。我們?cè)诘鞍踪|(zhì)相互作用數(shù)據(jù)庫(kù)（benchmark4.0）中做了測(cè)試，結(jié)果比較令人滿意。
　　白血病是一種非常難以治愈的疾病。目前使用的化療藥物大多數(shù)是針對(duì)處于增殖期的白血病細(xì)胞，卻無法清除靜

5、止期的LSCs。因此如果我們可以從引發(fā)白血病的源頭入手，便可以找到治療白血病的新方法。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)HERG1型鉀離子通道蛋白在白血病細(xì)胞及白血病干細(xì)胞（LSCs）上表達(dá)而在正常造血干細(xì)胞和白細(xì)胞上不表達(dá)，同時(shí)白血病患者的骨髓基質(zhì)中SDF-1的濃度相較健康人有明顯的提高。再者，研究發(fā)現(xiàn)SDF-1能增強(qiáng)HERG1 K+電流?；谝陨蠈?shí)驗(yàn)結(jié)論，我們推測(cè)，SDF-1可能直接作用于HERG1型鉀離子通道通道。因此我們采用LEDock和Rosett