喹諾酮藥物與生物大分子相互作用的計算化學研究.pdf

1、本論文主要圍繞喹諾酮藥物與生物大分子如蛋白質(zhì)和核酸的相互作用來展開研究。論文主要包括三個部分：第一部分，藥物與生物大分子相互作用中的一種常見作用力-陽離子-π作用的量子化學理論研究；第二部分，喹諾酮藥物與人血清白蛋白和DNA的相互作用、結合機理研究；第三部分，芳香二脒化合物與DNlA小溝結合的分子動力學模擬及熱力學自由能計算研究。現(xiàn)概述如下： 對生物體系中的陽離子-π作用的理論研究，我們以鋰離子為探針，對一系列簡單的芳香雜環(huán)化合

2、物與鋰離子形成的復合物進行了量子化學計算。通過復合物中鋰離子距芳環(huán)中心的距離、NPA電荷轉(zhuǎn)移數(shù)、結合能以及靜電勢等信息，探討了陽離子-π作用的特點和本質(zhì)。并且，采用結合能和芳環(huán)體系表面靜電勢的計算解釋了陽離子-π作用與陽離子-雜原子作用的競爭。為了進一步探討陽離子-π作用結合能和靜電勢的關系，采用MP2/6-311+G**，B3LYP/6-31G**以及HF/6-31G*方法計算了芳環(huán)單體中心上方172 pm處一個點的靜電勢并對復合物未

3、經(jīng)校正的結合能作圖，發(fā)現(xiàn)有很好的線性相關，相關系數(shù)R<'2>>0.9412，說明陽離子-π作用和芳環(huán)體系的表面靜電勢密切相關。同時表明，利用HF/6-31G*方法提供的靜電勢對于結合能的線性相關模型，提供了一種定量預測較大和較復雜體系中陽離子-π作用結合能大小的方法。 對喹諾酮藥物與蛋白質(zhì)相互作用的研究，采用以甲磺酸培氟沙星與人血清白蛋白相互作用為體系進行研究。本論文以實驗結合計算的方法研究了該體系，熒光法測得甲磺酸培氟沙星與人

4、血清白蛋白形成一種類型的復合物，結合常數(shù)為1.7×10<'5>L·mol<'-1>，有1.05個平均結合位點；微量熱法測得該藥物-蛋白結合過程中焓變?yōu)?.03 kJ．mol<'-1>，熵變?yōu)?01.28 J·K<'-1>·mol<'-1>，反應為熵驅(qū)動。用分子對接的方法預測了甲磺酸培氟沙星與人血清白蛋白的結合模式，計算表明，甲磺酸培氟沙星可結合在人血清白蛋白的兩個藥物結合位點，疏水作用即熵效應在藥物與蛋白的結合中起重要作用，預測結合自由

5、能和實驗值基本一致。通過DOCK分子模建，具體指出了兩個藥物結合位點起主要作用的氨基酸殘基。 對喹諾酮藥物與核酸的相互作用，我們采取以諾氟沙星與DNA雙螺旋d[ATATCGATAT]<,2>結合為體系進行研究。根據(jù)實驗結果構建DNA-諾氟沙星復合物結構，并進行分子動力學模擬研究表明：在沒有ATP提供能量以及Mg<'2+>存在下，諾氟沙星分子能夠和雙螺旋DNA緊密結合，形成了穩(wěn)定的DNA-諾氟沙星復合物。諾氟沙星的羰基氧和羧基上的

6、羥基氧分別和DNA雙螺旋G堿基的氨基氫原子形成兩個穩(wěn)定的氫鍵，氫鍵作用的存在，對DNA-諾氟沙星復合物的穩(wěn)定起了至關重要的作用。通過對DNA-諾氟沙星復合物的分子動力學模擬來構建喹諾酮藥物與DNA的作用模式還遠遠不夠，由于多種原因，不能得到DNA、DNA促旋酶和喹諾酮藥物的三元復合物晶體結構，對于喹諾酮藥物起藥效的結合模式的爭論將繼續(xù)下去。 本論文還對藥物分子在DNA的小溝區(qū)域結合進行了嘗試性的分子動力學模擬以及結合自由能計算的

7、研究，以芳香陽離子二脒化合物與DNA雙螺旋d[CGCGAATTCGCG]<,2>形成的復合物為體系進行研究。分子動力學模擬研究可以很好的重現(xiàn)實驗現(xiàn)象，提供清晰明確的藥物與DNA作用模式圖，并且，探討了四種二脒化合物在DNA的AATT小溝區(qū)域結合的可能機理。通過MM_PBSA自由能估算，嘗試說明了此四種復合物形成的能量變化情況。重點闡明了DB75中氧原子被硫原子取代后的DB818化合物與DNA形成的復合物，在DNA的AATT小溝域有更強的