上海市區(qū)原發(fā)性肝癌的流行病學研究.pdf

1、原發(fā)性肝癌(簡稱“肝癌”)是全球發(fā)病率位列第7，死亡率位列第4的常見惡性腫瘤。中國肝癌的世界標準化發(fā)病率為25.7/10萬，僅次于肺癌和胃癌；而其死亡率則達到23.7/10萬，在中國的腫瘤死亡率中列第2位。在上海市區(qū)惡性腫瘤發(fā)病排位中，原發(fā)性肝癌男性發(fā)病率列第3位，女性列第7位。因此，分析肝癌的流行趨勢，并加強對肝癌的病因?qū)W研究，積極開展人群的肝癌防治工作等都尤為重要。
　　1.研究目的
　　1.1 對1976～2005年上

2、海市區(qū)原發(fā)性肝癌發(fā)病率進行統(tǒng)計分析，了解其變化趨勢，并估計年齡、時期、出生隊列對其發(fā)病趨勢的影響。
　　1.2 了解全球原發(fā)性肝癌的全人群生存率現(xiàn)況及其時間變化趨勢。
　　1.3 利用前瞻性隊列研究資料，探討上海市區(qū)原發(fā)性肝癌的危險因素和保護因素。
　　1.4 開展巢式病例對照研究設(shè)計，分析異硫氰酸酯(ITCs)、乙型肝炎病毒(HBV)感染與原發(fā)性肝癌的關(guān)系。
　　1.5 通過系統(tǒng)收集相關(guān)文獻資料和開展Meta分

3、析，探討糖尿病、肥胖、吸煙、飲茶與原發(fā)性肝癌的關(guān)系。
　　2.研究方法
　　2.1 上海市區(qū)原發(fā)性肝癌的發(fā)病趨勢分析
　　根據(jù)國際癌癥研究中心推薦的腫瘤登記資料分析方法，統(tǒng)計上海市區(qū)原發(fā)性肝癌的發(fā)病例數(shù)，計算年齡調(diào)整標準化率(ASR)。發(fā)病率年均變化百分比(EAPC)用線性回歸模型計算，并用病例數(shù)加權(quán)。采用泊松回歸模型，擬合年齡-時期-隊列模型，估計三者對肝癌發(fā)病趨勢的影響。
　　2.2 原發(fā)性肝癌全人群生存率的

4、分析和國際間比較
　　利用中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方全文數(shù)據(jù)庫及Medline數(shù)據(jù)庫等，收集了1980年1月～2010年8月國內(nèi)外公開發(fā)表的、以全人群為基礎(chǔ)的原發(fā)性肝癌的生存率資料，以1～5年觀察生存率和相對生存率為統(tǒng)計指標，描述不同國家或地區(qū)間原發(fā)性肝癌的生存率現(xiàn)況，分析其時間變化趨勢，并進行國際間比較。
　　2.3 上海市區(qū)原發(fā)性肝癌危險因素的前瞻性隊列研究
　　上海市腫瘤研究所流行病學研究室分別于1997～20

5、00年和2002～2006年在上海市某區(qū)建立了包含74，942名女性和61，500名男性的健康隊列[The Shanghai Women'sHealth Study(SWHS)；The Shanghai Men's Health Study(SMHS)]，研究對象年齡范圍在40～74歲?；€調(diào)查時分別收集了研究對象的一般人口學信息、吸煙、飲酒、飲茶、飲食、體力活動、疾病史等資料，以及身體測量指標等。本研究隨訪截止日期為2008年12月3

6、1日，共收集到312例肝癌新病例，主要通過臨床病史、臨床影像學檢查或病理學資料來核實和明確其診斷。
　　人年以個人為單位來計算，肝癌病例是從進入隊列開始日期到診斷日期的時間間隔；其它對象為進入隊列的開始日期到本次研究的截止日期或死亡或失訪的時間間隔。主要分析生活方式因素如吸煙、飲酒、飲茶、肥胖、體力活動、飲食習慣和營養(yǎng)素等，以及慢性肝炎和肝硬化史、糖尿病等慢性疾病史和腫瘤家族史與肝癌的關(guān)系。
　　采用Cox比例風險模型估計各

7、個危險因素與肝癌關(guān)系的風險率比(hazard ratio，HR)及其95％可信區(qū)間(95％CI)。數(shù)據(jù)分析采用SAS軟件完成。
　　2.4 異硫氰酸酯、乙肝病毒與原發(fā)性肝癌關(guān)系的巢式病例對照研究
　　在上述健康隊列的基礎(chǔ)上，以肝癌病例中有血樣者217例(男性131例，女性86例)作為研究對象，并在隊列內(nèi)的健康對象中以1:2的比例、年齡(±2歲)和樣品采集時間(±1月)等為配對條件隨機選取434例作為對照。對照的選擇利用SAS

8、程序，在隊列中的非腫瘤對象中隨機選擇完成。
　　利用高效液相色譜法檢測尿液中ITCs水平、酶聯(lián)免疫法檢測HBV感染的血清學標志物。巢式病例對照研究資料分析采用非條件logistic回歸模型，估計比數(shù)比(oddsratio，OR)及其95％ CI，來衡量ITCs、HBV與原發(fā)性肝癌的關(guān)系。
　　2.5 糖尿病、肥胖、吸煙、飲茶與原發(fā)性肝癌關(guān)系隊列研究Meta分析
　　利用中國學術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方全文數(shù)據(jù)庫及Medli

9、ne數(shù)據(jù)庫，系統(tǒng)檢索和收集1989年1月～2009年12月國內(nèi)外公開發(fā)表的關(guān)于糖尿病、肥胖、吸煙、飲茶與肝癌關(guān)系的前瞻性隊列研究文獻。以各個獨立隊列研究報道的調(diào)整了混雜因素的相對危險度作為合并分析的效應指標。并根據(jù)文獻報道的結(jié)果開展一些亞組資料的合并分析。全部資料分析利用R軟件及Meta程序包完成。
　　3.研究結(jié)果與結(jié)論
　　3.1 1976～2005年上海市區(qū)原發(fā)性肝癌的發(fā)病趨勢分析
　　1976～2005年間，上

10、海市市區(qū)原發(fā)性肝癌新發(fā)病例共49，172例，其中男性35，241例，女性13，931例。原發(fā)性肝癌的發(fā)病率呈下降趨勢，其中男性肝癌標化發(fā)病率由33.9/10萬降至25.8/10萬，而女性則由11.4/10萬降至8.5/10萬；男性發(fā)病率的EAPC為-1.6％，女性為-1.8％，均呈下降趨勢。
　　利用年齡-時期-隊列模型，分析三者在肝癌發(fā)病率變化中的效應。與20～24歲年齡組相比，隨著年齡的增長，肝癌發(fā)生的相對危險度呈上升趨勢。隊

11、列效應曲線中，與1901～1905年隊列比較，顯示了若干個RR高峰，如男性1916～1920年組的RR=1.2，1931～1935年組的RR=1.6，以及1961～1965年組的RR=1.1；女性的2個峰值則分別出現(xiàn)在1931～1935年(RR=1.4)和1956～1960年(RR=1.2)；并且男女性隊列效應的RR值均在1965年左右以后急劇下降。男性的時期效應不明顯，女性則較為明顯。
　　隊列或時期效應的下降趨勢可能與針對原發(fā)

12、性肝癌的預防所開展的一系列控制措施的實施有關(guān)，如控制HBV傳染、控煙、控酒、提倡平衡飲食等，提示對于經(jīng)濟高速發(fā)展、生活方式逐漸西化的國家而言，仍應繼續(xù)加強對肝癌危險因素的控制，同時開展肝癌病因?qū)W方面的深入研究。
　　3.2 原發(fā)性肝癌全人群生存率的分析和國際間比較
　　從20世紀70年代至90年代，全球原發(fā)性肝癌的生存率正逐步提高。
　　中國臺灣、天津、上海、北京等地區(qū)的肝癌生存率高于江蘇啟東、福建長樂及遼寧省的生存率

13、水平。從國外資料分析，南歐和美國的肝癌生存率較高，而北歐、東歐及非洲的肝癌生存率較低?？傮w上各個國家或地區(qū)女性的肝癌生存率均高于男性。此外，隨著年齡的增長，原發(fā)性肝癌的生存率呈下降趨勢。
　　由此可見，全球原發(fā)性肝癌生存率水平依然很低，預后很差，仍需加強其基礎(chǔ)、臨床和流行病學研究工作。
　　3.3 上海市區(qū)原發(fā)性肝癌危險因素的前瞻性隊列研究
　　上海市區(qū)前瞻性隊列資料分析結(jié)果表明，慢性肝炎史與肝癌顯著相關(guān)，HR=12.

14、29(95％ CI：9.48-15.95)。有肝硬化史的男性隊列成員的肝癌HR達到32.64(95％ CI：21.82-48.84)，顯著增加其患肝癌的發(fā)生風險。分析中調(diào)整了各種可能的混雜因素。
　　腰圍超過87.0cm和基線腰臀圍比(WHR)較高時，肝癌的危險性可能會升高，HR分別為1.54(95％CI：0.98-2.42)和1.42(95％CI：0.93-2.15)，關(guān)聯(lián)接近統(tǒng)計學意義。調(diào)整年齡時，每天吸煙10支以上、吸煙年限

15、超過30年、吸煙劑量≥40包年的男性其肝癌的發(fā)生風險有所升高，關(guān)聯(lián)具有臨界統(tǒng)計學意義。曾經(jīng)飲酒可增加男性肝癌的發(fā)病風險(HR=2.07，95％CI：1.23-3.49)。男性成員開始飲酒年齡在25～34歲時，其肝癌的發(fā)生風險大約增加了88％。男女合計資料分析，未發(fā)現(xiàn)飲茶與肝癌有統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)(HR=1.08，95％CI：0.84-1.37)。日常體力活動代謝當量在45.85～72.80MET-h/wk/yr和超過104.85 MET-h/w

16、k/yr時，HR分別為0.61(95％CI：0.45-0.84)和0.72(95％CI：0.54-0.98)。此外，當BMI≥25.00 kg/m2時，進行超過104.85MET-h/wk/yr的日常體力活動或者總體力活動在78.98～111.78 MET-h/wk/yr時，其肝癌的發(fā)生風險將分別降低50％和51％。每天食用一定量的新鮮蔬菜(男性HR=0.68，95％CI：0.44-1.05)，特別是蔥屬類蔬菜(HR=0.69，95％C

17、I：0.49-0.98)、攝入較多量蛋白質(zhì)(男性HR=0.58，95％CI：0.37-0.91)、維生素E(男性HR=0.60，95％CI：0.36-1.01)和煙酸(男性HR=0.67，95％CI：0.44-0.99)，以及鎂、磷、錳等微量元素均提示可降低肝癌的發(fā)生風險。
　　慢性疾病史資料分析顯示，糖尿病、膽石癥等疾病史與肝癌的發(fā)生有較密切的關(guān)系，可能增加肝癌的發(fā)病風險，HR分別為1.68(95％CI：1.19-2.38)和1

18、.76(95％CI：1.25-2.47)。一級親屬的肝癌家族史(HR=2.85，95％CI：1.88-4.34)也能使先證者肝癌的危險性顯著增加。
　　上述結(jié)果提示，上海市區(qū)原發(fā)性肝癌的預防，除了控制HBV感染、積極治療慢性肝炎和肝硬化、加強對易感人群的預防性免疫接種外；還應注重控制吸煙、飲酒、肥胖等，并提倡適當?shù)捏w力活動和良好的膳食習慣，同時預防糖尿病、膽結(jié)石等相關(guān)慢性疾病等。這些提示對于上海地區(qū)將來肝癌的預防和控制具有實際的指

19、導意義。
　　3.4 乙肝病毒、異硫氰酸酯與原發(fā)性肝癌關(guān)系的巢式病例對照研究
　　首先檢測了病例和對照血清中乙肝病毒五項標志物。結(jié)果顯示，肝癌病例中表面抗原(HBsAg)陽性者的比例達到68.66％，e抗原(HBeAg)和e抗體(HBeAb)陽性者的比例則均為33.18％，顯著高于相應的對照組(HBsAg、HBeAg和HBeAb陽性率分別為15.67％、13.36％和13.13％，P<0.01)。與其陰性者比較，男性HBsA

20、g、HBeAg、HBeAb陽性者肝癌OR值分別為OR=24.00(95％CI：13.36-43.11)、OR=3.56(95％CI：2.10-5.99)、OR=4.23(95％CI：2.53-7.07)；女性也有類似結(jié)果，HBsAgOR=6.30(95％CI：3.38-11.74)，HBeAg OR=2.86(95％CI：1.47-5.56)，HBeAb OR=2.13(95％CI：1.07-4.22)，均提示HBsAg、HBeAg、H

21、BeAb陽性時，肝癌的發(fā)病風險會顯著增加。而HBsAb陽性時，男性肝癌的發(fā)生危險則會降低，OR=0.41(95％CI：0.26-0.65)。HBcAb陽性也可能會增加女性肝癌的發(fā)生風險OR=2.75(95％CI：1.51-5.01)，且關(guān)聯(lián)有統(tǒng)計學意義。HBV標志物“HBsAg陽性+HBsAb陰性+HBeAg陽性+HBeAb陰性+HBcAb陽性”者的OR=88.79(95％CI：19.26-409.35)，參比組為5項指標全陰性者，很顯

22、然其肝癌的危險性增加非常顯著。
　　其次，檢測研究對象尿樣中異硫氰酸酯的含量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，男女合計研究對象中，ITCs降低肝癌發(fā)生風險的作用并不顯著，二者無統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)。在飲酒的男性研究對象中，ITCs水平為1.36 μmol/g Cr.-3.48 μmol/g Cr.時，肝癌危險性顯著降低，但更高一組的OR和趨勢檢驗都沒有統(tǒng)計學意義。在已絕經(jīng)和丈夫不吸煙的女性研究對象中，較高的ITCs水平似乎顯示了能減少其肝癌危險性的作用，在ITC

23、s水平最高組OR分別為0.42(95％CI：0.18-0.98)和0.23(95％CI：0.06-0.89)。
　　由于分層分析后很多層中的病例數(shù)都比較少，因此評價ITCs與男性和女性原發(fā)性肝癌之間的關(guān)系值得進一步研究。食物來源的天然抗氧化物質(zhì)(例如ITCs等)是否具有預防肝癌的作用需要其他的分子流行病學研究加以重復和驗證。
　　3.5 糖尿病、肥胖、吸煙、飲茶與原發(fā)性肝癌關(guān)系隊列研究的Meta分析
　　越來越多的流行

24、病學證據(jù)表明，糖尿病、肥胖、吸煙、飲茶等與肝癌都有一定的關(guān)系。針對前瞻性研究的系統(tǒng)性Meta分析結(jié)果提示，患糖尿病使其發(fā)生肝癌的危險性增加了233％(RR=3.33，95％CI：1.82-6.10)；亞組分析顯示，以一般人群為研究對象各個研究合并RR=3.76(95％CI：1.69-8.38)，而醫(yī)院患者來源的研究合并RR為2.41(95％CI：1.34-4.32)；糖尿病使男、女性肝癌發(fā)生危險均有所增加，合并RR值分別為2.32(95

25、％CI：1.70-3.17)和1.63(95％CI值：1.08-2.47)。肥胖則可使肝癌的發(fā)生危險增加72％(RR=1.72，95％ CI：1.36-2.18)，男、女性肥胖的合并RR值也分別達到了1.92和1.67。吸煙也能夠增加肝癌危險性，RR=1.49(95％CI：1.17-1.92)。飲茶則可能是肝癌的保護因素之一，其合并RR值為0.84(95％ CI：0.69-1.02)，處于臨界統(tǒng)計學意義。
　　此部分結(jié)果進一步提示