洛伐他汀發(fā)酵產物中雜質成分的分離與鑒定.pdf

1、本文在綜述他汀類藥物(一類羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)的藥理作用和臨床應用，以及其中一個重要成員洛伐他汀的藥理研究進展、生產現(xiàn)狀等的基礎上，認為洛伐他汀的市場需求量還很大，甚至前景將更好。但技術發(fā)展使社會對醫(yī)藥產品質量要求越來越高，美國藥典要求洛伐他汀產品中雜質總含量不超過1.0％，單雜質含量不超過0.2％，除非能有充分的藥理數(shù)據(jù)證明雜質成分的藥理作用與主成分一致，而且不具有其他的毒理作用。我國是洛伐他汀原料藥的主要生產國，為了適應各

2、國藥典對洛伐他汀藥品的新要求，有必要對洛伐他汀產品中的雜質進行深入研究。首先得到單體化合物，鑒定它們的結構，明確它們的性質，然后闡明這些雜質成分是在生產的哪一環(huán)節(jié)產生的，如何減少它們的產生，在純化過程中如何除去它們；同時累積足夠的雜質單體化合物，進行藥理和毒理研究。
　　 本文的主要研究內容就是對洛伐他汀發(fā)酵產物的雜質成分進行了分離純化，并鑒定它們的結構。本文以洛伐他汀提取純化最后步驟的結晶母液為原料，反復應用硅膠柱色譜、硅膠制

3、備TLC、反相硅膠柱色譜、半制備HPLC等方法，從中分離得到6個雜質單體化合物；綜合運用波譜學方法，如FT-IR、1H-NMR、13C-NMR、1H-1H COSY、HSQC、HMBC和MS等，鑒定了它們的結構。這些化合物分別是：1，脫水Monacolin L(anhydromonacolin L)；2，脫水二氫洛伐他汀(anhydrodihydromonacolin K)；3，Monacolin L酸(acid form of Mon