新德里金屬—β-內(nèi)酰胺酶(NDM-1)抑制劑的計算機輔助設(shè)計與研究.pdf

1、1928年Fleming教授發(fā)現(xiàn)青霉素以來的八十多年里，人類已經(jīng)研制和發(fā)現(xiàn)了十余類數(shù)千種抗生素類藥物，并廣泛的應(yīng)用于臨床醫(yī)療中?？股仡愃幬?0年前應(yīng)用于臨床以來，人類的感染性疾病發(fā)病率和死亡率得到了前所未有的控制。但是，隨著人類對抗生素的濫用和誤用，很多病原菌已經(jīng)具有了抗生素的耐藥性，感染性疾病的療效呈逐漸下降的趨勢。
　　 2010年8月11日，著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》刊文報導(dǎo)，南亞出現(xiàn)了一種特殊的腸桿菌科細菌，對幾乎對所有抗

2、生素都有耐藥性。該報道隨即引起媒體廣泛關(guān)注，被稱之為“超級細菌”。此種細菌的質(zhì)粒上攜帶有blaNDM-1基因，它能夠表達一種β-內(nèi)酰胺酶，幾乎可以水解所有臨床應(yīng)用的抗生素。因為首次病例在印度新德里發(fā)現(xiàn)，所以研究者們把它叫做新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶1(New Delhimetallo-β-lactamase1，NDM-1)。更為嚴重的是，由于blaNDM-1基因位于質(zhì)粒上，可在不同菌種之間水平轉(zhuǎn)移，致使其他菌種也具有耐藥性。
　　

3、 NDM-1細菌的出現(xiàn)使得人類面臨了一種感染“無藥可治”的尷尬境地，如何解決NDM-1超級細菌已經(jīng)成為了擺在人類面前的重要課題。研究發(fā)現(xiàn)，NDM-1細菌體內(nèi)的一種耐藥酶——新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶-1（NDM-1酶）能夠水解當前臨床應(yīng)用的全部β-內(nèi)酰胺類抗生素，是這種超強耐藥性出現(xiàn)的罪魁禍首，如果能夠發(fā)現(xiàn)一種抑制劑成功抑制NDM-1酶的活性，即可恢復(fù)β-內(nèi)酰胺類抗生素對NDM-1細菌的抗菌活性。
　　 本課題旨在通過計算機輔助藥

4、物設(shè)計的方法，發(fā)現(xiàn)具有NDM-1酶抑制活性的的苗頭化合物。首先，我們基于分布式運算集群建立了高通量虛擬篩選體系，并利用具有69萬分子的數(shù)據(jù)庫作為測試集，對虛擬篩選體系的篩選速度和能力進行了測試。針對新德里金屬-β-內(nèi)酰胺酶-1(NDM-1)靶點，我們利用虛擬篩選體系對包含660萬分子的類藥分子庫進行虛擬篩選，得到了13類421個分子。經(jīng)過目視檢查，選擇其中12個進行購買與合成，并進行了生物活性測試與結(jié)構(gòu)優(yōu)化改造，獲得了對NDM-1酶具有