計算機輔助設計二酮酸類HIV-1整合酶抑制劑的研究.pdf

1、HIV-1復制過程包括三種關鍵酶，其中整合酶(IN)負責將病毒的cDNA整合到宿主細胞的DNA中，在人體中不存在其功能的類似物，是一個十分有前景的研發(fā)抗艾滋病藥物的新靶標。在已報道的整合酶抑制劑中，二酮酸類及其衍生物是最有前景的一類。目前，進入臨床研究的該類抑制劑和已上市的藥物也只有二酮酸類化合物。但由于HIV-1 IN的全酶結構未知以及受體外篩選實驗的限制，使得基于受體結構的藥物設計進展緩慢，目前僅有一個化合物作為整合酶抑制劑用于臨床

2、治療。計算機輔助藥物分子設計(CADD)已經成為藥物設計的常規(guī)方法，其大大加快了藥物設計和開發(fā)的效率。本論文借助計算機輔助藥物設計方法，在已有實驗的基礎上，從理論計算角度對二酮酸類整合酶抑制劑進行設計研究。
　　 本論文的主要內容包括以下三個部分:
　　 1.使用CoMFA、region focusing CoMFA和CoMSIA三種方法研究了147個二酮酸類HIV-1 IN抑制劑的鏈轉移抑制活性與結構之間的相關關系，并

3、使用全空間搜索找到了具有最佳空間取向的模型。在模型的構建過程中，考慮了二酮酸類化合物的互變異構現(xiàn)象（酮式和烯醇式）、分子場、電荷以及疊合方式等因素對CoMFA模型的影響。結果證實，烯醇式為該類化合物的主要存在形式，所得的三種模型都具有良好的內部預測能力，且CoMFA模型的外部預測能力優(yōu)于CoMSIA模型。所得的模型信息為設計合成新型高效的二酮酸類IN抑制劑提供了理論指導。
　　 2.采用定量構效關系和分子對接方法研究了二酮酸衍生

4、物結構與活性的相關關系及其與整合酶的結合模式。由于IN全酶結構及其與DNA的復合物未知，且已解析的結構中只含有一個Mg2+，對接中使用與HIV-1 IN高度同源的原核泡沫病毒(PFV) IN。結果表明，大部分該類化合物與IN的結合模式與RAL在PFV IN晶體中的結合模式相似，而且靜電相互作用是調節(jié)抑制劑活性的重要因素。此外，構建了新的藥效團模型，并基于藥效團模型和分子對接對小分子庫進行虛擬篩選，得到一些可能具有HIV-1 IN抑制活性

5、的全新化合物骨架。
　　 3.為了更好地了解G140S/Q148H雙突變對RAL-IN和EVG-IN復合物的影響，使用分子動力學模擬方法研究了體系的動力學行為。研究結果表明:雙突變對RAL的結合口袋、loop區(qū)關鍵殘基的取向以及RAL與IN之間的氫鍵作用幾乎沒有影響，但loop區(qū)的運動性在突變后有所恢復。EVG與雙金屬離子的螯合作用及對loop區(qū)的穩(wěn)定作用更強，計算所得其與IN結合自由能更低，這些都證明EVG對IN鏈轉移過程的抑