計(jì)算機(jī)輔助MURA抑制劑的設(shè)計(jì).pdf

1、目的：UDP-N-乙酰葡糖胺烯醇丙酮酸轉(zhuǎn)移酶(UDP-N-acetylglucosamineenolpyruvyl transferase, MURA)酶是催化生物合成肽聚糖第一步所必須的酶。而肽聚糖是細(xì)菌細(xì)胞壁不可或缺的組成部分。MURA酶在哺乳動(dòng)物體內(nèi)不存在，也不是哺乳動(dòng)物所必需的，在人類蛋白質(zhì)中無同源性。因此它可以成為一種理想的抗菌藥物的靶點(diǎn)。本課題利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)手段，根據(jù)MURA酶的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)該酶抑制劑，為新型抗菌藥的研發(fā)提供

2、理論依據(jù)。
　　方法：1.本實(shí)驗(yàn)對已經(jīng)報(bào)導(dǎo)的且有活性數(shù)據(jù)的 MURA抑制劑，利用 Discovery Studio3.5軟件生成MURA的三維藥效團(tuán)模型。在生成的藥效團(tuán)模型的基礎(chǔ)上，對ZINC的drug-now數(shù)據(jù)庫進(jìn)行虛擬篩選。2.通過對已知活性化合物7n(化合物編號)的進(jìn)一步修飾，設(shè)計(jì)一系列潛在的MURA小分子抑制劑。3.經(jīng)過Discovery studio中的ADMET模塊研究所設(shè)計(jì)化合物的ADME性質(zhì)，包括人體腸道吸收模型

3、、水溶性模型、血腦屏障通透性模型、細(xì)胞色素 P4502D6酶模型、肝毒性、血漿蛋白結(jié)合率模型等，預(yù)測虛擬篩選出的化合物和修飾得到的化合物的類藥性質(zhì)。4.借助CADD技術(shù)，利用Discovery studio中的CDOCKER模塊將從蛋白數(shù)據(jù)庫下載的MURA晶體結(jié)構(gòu)作為對接受體，設(shè)計(jì)的化合物作為小分子配體進(jìn)行對接，進(jìn)一步說明受體和拮抗劑的相互作用模式，為研究MURA抑制劑提供理論的基礎(chǔ)。
　　結(jié)果：1.MURA抑制劑的最佳藥效團(tuán)模型

4、包括1個(gè)氫鍵受體，1個(gè)氫鍵給體，2個(gè)芳環(huán)中心，和2個(gè)疏水基團(tuán)。在生成藥效團(tuán)基礎(chǔ)上對ZINC的drug-now數(shù)據(jù)庫進(jìn)行虛擬篩選，最后篩選得到12個(gè)小分子化合物，這些化合物的結(jié)構(gòu)合理，和MURA藥效團(tuán)模型都能很好的匹配，而且FitValue值均大于已有化合物7n，很有可能具有對 MURA的抑制活性，是潛在的小分子抑制劑。2.通過對已知MURA抑制劑7n進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，得到一系列潛在的MURA抑制劑。3.依據(jù)類藥性原則，對所篩選得到的化合物和

5、結(jié)構(gòu)改造得到的化合物進(jìn)行成藥性預(yù)測。在人類腸道吸收性模型中，Zinc04657339, Zinc04645973, Zinc00121418這3個(gè)化合物以及4,5,6,7,10,11,12,14,15,19,20,25,26,30,31,38這16個(gè)化合物腸吸收很好。在水溶性模型中，Zinc09282614,Zinc08684626,Zinc09282690,Zinc08997509,Zinc09293444,Zinc18157122,

6、 Zinc04657339,Zinc04645973,Zinc12382182,Zinc00121418,Zinc12382181這11個(gè)化合物具有成藥性，但是水溶性很低，33這個(gè)化合物具有很好的水溶性。在血腦通透性模型中， Zinc04657339，Zinc00121418，Zinc04645973血腦屏障通透性很高。在細(xì)胞色素 P4502D6酶模型中，Zinc09282614，Zinc08684626，Zinc09282690，Zi

7、nc08997509，Zinc12382181，Zinc18157122，Zinc04657339，Zinc08494850，Zinc04645973，Zinc12382182，Zinc00121418，Zinc09293444這12個(gè)化合物以及所設(shè)計(jì)40個(gè)化合物均為非抑制劑，即不具有細(xì)胞色素 P4502D6的酶抑制活性。在肝毒性模型中，這些化合物均不具備肝毒性。在血漿蛋白結(jié)合率模型中，Zinc18157122與血漿蛋白結(jié)合率很低，其余

8、11個(gè)化合物與血漿蛋白結(jié)合率很高。其它40個(gè)化合物中3,8,15,23,24,25,26,28,30,31,32,34,35,37,40與血漿蛋白結(jié)合率很高，其余25個(gè)化合物與血漿蛋白結(jié)合率很低。4.使用 CDOCKER對接模塊對目標(biāo)化合物和受體的結(jié)合模式進(jìn)行了研究，這些化合物能夠與藥效團(tuán)模型更好的匹配，具有更高的預(yù)測活性值。
　　結(jié)論：本文利用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)建立了 MURA抑制劑的藥效團(tuán)模型，并據(jù)此虛擬篩選出一系列具有MURA抑

9、制活性的化合物。本實(shí)驗(yàn)還通過對已知活性化合物（MURA抑制劑）進(jìn)行改造，得到一系列潛在的 MURA抑制劑。經(jīng)過Discovery studio中的ADMET模塊研究所設(shè)計(jì)化合物的ADME性質(zhì)，包括人體腸道吸收模型、水溶性模型、血腦屏障通透性模型、細(xì)胞色素 P4502D6酶模型、肝毒性、血漿蛋白結(jié)合率模型等，預(yù)測得知部分虛擬篩選出的化合物和修飾得到的化合物具有較好的類藥性質(zhì)。通過對接分析得出目標(biāo)化合物與受體MURA相互作用的模式，即化合物