2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、腫瘤是一類嚴重威脅人類生命的惡性疾病,其原因在于人體自身細胞因為受到各種內(nèi)在與外界因素的影響,失去正常的生長調(diào)節(jié)而造成增殖失控。常規(guī)的治療手段包括手術(shù)切除,放射治療,化學治療,介入治療,生物治療等等。但是由于常規(guī)的治療手段缺乏特異性,在殺傷腫瘤組織的同時也作用于正常組織細胞,造成極大的毒副作用,因此腫瘤特異的靶向藥物輸送尤顯重要。
  由長循環(huán)脂質(zhì)體系統(tǒng)載化療藥物被研究多年,由于其能夠通過EPR效應(yīng)被動靶向腫瘤組織,減少毒副作用,

2、同時能夠在循環(huán)系統(tǒng)中保護藥物不被降解,延長體內(nèi)循環(huán)時間,因而得到人們的重視。在此基礎(chǔ)上,如果能夠通過腫瘤上特異性標志物的識別,實現(xiàn)脂質(zhì)體的腫瘤主動靶向,將能夠進一步的提高化療藥物的療效。
  Tie2蛋白是一種受體酪氨酸激酶,其在腫瘤誘導的血管新生過程中起著重要的作用。Tie2蛋白在腫瘤新生血管內(nèi)皮細胞中表達水平會大大提高,同時Tie2還被部分腫瘤細胞所表達。因此,我們以Tie2為靶點,設(shè)計腫瘤靶向的脂質(zhì)體藥物輸送系統(tǒng)。
 

3、 靶向藥物輸送系統(tǒng)的關(guān)鍵在于腫瘤特異性標記物的靶向配體的篩選,由于小分子多肽具有多樣性高,免疫原性低,制備簡單,成本低廉,結(jié)構(gòu)穩(wěn)定等多種優(yōu)點,我們選擇了采用噬菌體固相篩選技術(shù),Autodock對接評估計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)以及天然配體Angiopoietin-2受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)分析等多種手段,篩選出能夠與Tie2蛋白特異性結(jié)合的候選多肽配體PH1及An1,并利用表面等離子共振技術(shù),驗證了其與Tie2蛋白的結(jié)合能力,并計算親和常數(shù)。

4、r>  為了驗證多肽引導脂質(zhì)體藥物輸送系統(tǒng)靶向分布的潛力,我們通過連接劑SPDP,利用巰基與馬來酰亞胺基的特異性反應(yīng),將多肽偶聯(lián)到DSPE-PEG的聚乙二醇末端,并利用高效液相色譜分析連接產(chǎn)物。我們利用后插入技術(shù),將PH1-PEG-DSPE膠束溶液與脂質(zhì)體(HSPC∶Chol∶DSPE-PEG=2∶1∶0.1)共孵育,制備靶向脂質(zhì)體。
  在體外細胞試驗中,通過細胞ELISA技術(shù),激光共聚焦顯微鏡技術(shù)以及流式細胞術(shù),利用對照多肽P

5、H2,GE11偶聯(lián)的脂質(zhì)體以及普通長循環(huán)脂質(zhì)體作為對照,我們發(fā)現(xiàn)PH1偶聯(lián)的脂質(zhì)體能夠靶向Tie2蛋白高表達的腫瘤細胞以及血管內(nèi)皮細胞,而對Tie2陰性表達細胞結(jié)合較低。利用PH1偶聯(lián)載化療藥物順鉑的長循環(huán)脂質(zhì)體,可以大大的特異性提高順鉑脂質(zhì)體對Tie2陽性細胞的毒殺作用。除了化療藥物輸送系統(tǒng),我們還針對PH1靶向的基因輸送系統(tǒng)進行了研究,通過PH1偶聯(lián)修飾以及局部超聲促進基因轉(zhuǎn)染,達到靶向基因輸送的目的,在體外細胞試驗中得到一定的效果

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