基于基因關(guān)系網(wǎng)絡(luò)的單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物的藥物警戒研究.pdf

1、近年來(lái)，由于惡性腫瘤發(fā)病率和腫瘤全球化趨勢(shì)不斷上升，人類(lèi)的生命健康安全飽受威脅，而傳統(tǒng)的化療藥物在癌癥治療中存在耐藥性、療效低且毒副作用大等各種缺陷。進(jìn)入二十一世紀(jì)以來(lái)，隨著生物技術(shù)的進(jìn)步和對(duì)腫瘤機(jī)制的深入探索，靶向抗腫瘤療法開(kāi)始應(yīng)用于臨床，成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中最強(qiáng)大的治療和診斷工具，在腫瘤學(xué)領(lǐng)域也變得越來(lái)越重要。
　　單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物本質(zhì)上是一類(lèi)修飾蛋白，以腫瘤細(xì)胞特定部位為靶點(diǎn)，專(zhuān)門(mén)抑制在腫瘤生長(zhǎng)中的信號(hào)通路，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)

2、生免疫應(yīng)答，從而選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞，相對(duì)于傳統(tǒng)化療藥物有著高效低毒的優(yōu)勢(shì)，但隨著臨床使用增加，也表現(xiàn)出各種副反應(yīng)癥狀，如胃腸道毒性、心血管毒性和皮膚毒性反應(yīng)等。目前對(duì)于單抗類(lèi)靶向抗腫瘤藥物的研究也主要是臨床用藥的案例報(bào)道和相關(guān)文獻(xiàn)綜述分析，很少就單抗藥物不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制進(jìn)行探究。
　　有研究表明，基因和不良反應(yīng)之間有一定的關(guān)聯(lián)性，然而關(guān)于此類(lèi)研究主要是借助藥物流行病學(xué)研究或分子生物學(xué)研究進(jìn)行，往往投入大量人力物力財(cái)力。當(dāng)前已有生

3、物信息學(xué)課題組開(kāi)始進(jìn)行基因相關(guān)的藥物不良反應(yīng)研究，但主要以收集所有上市藥物并建立相關(guān)模型和數(shù)據(jù)庫(kù)為主，缺乏對(duì)某類(lèi)藥物的具體研究。
　　研究目的:
　　鑒于以上研究現(xiàn)狀，本研究采用生物信息學(xué)手段對(duì)單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物的基因——不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性進(jìn)行挖掘研究，意在探索基因——不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)關(guān)系研究的新思路，為分子生物學(xué)和藥物流行病學(xué)的進(jìn)一步研究提供理論基礎(chǔ)，為單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物的不良反應(yīng)研究提供初步參考。
　　研究方法

4、:
　　本研究通過(guò)文獻(xiàn)檢索、數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)，收集單抗類(lèi)藥物——基因作用信息和藥物——不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)關(guān)系數(shù)據(jù)，來(lái)構(gòu)建藥物——基因——不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，然后聯(lián)合關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法和頻數(shù)法（ROR、PRR、x2、MHRA和Yule's Q）進(jìn)行信號(hào)挖掘，根據(jù)挖掘結(jié)果篩選出高關(guān)聯(lián)信號(hào)進(jìn)行深入分析。數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)采用EXEL2010進(jìn)行計(jì)算。
　　研究結(jié)果:
　　1、本研究共納入14個(gè)單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物，收集到藥物——基因相互作用信

5、息記錄638條，藥物——不良反應(yīng)數(shù)據(jù)記錄1151條，構(gòu)建一一對(duì)應(yīng)的基因——藥物——不良反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)共60258條。
　　2、關(guān)聯(lián)規(guī)則算法作用度設(shè)為L(zhǎng)ift＞2時(shí)，共檢出信號(hào)829個(gè)，相對(duì)Yule's Q、PRR、ROR、x2、MRHA檢出信號(hào)重合率分別為73.95％、57.39％、57.39％、24.65％、3.81％.
　　3、關(guān)聯(lián)規(guī)則算法挖掘結(jié)果篩選出4個(gè)基因——不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)信號(hào)較強(qiáng)的藥物，分別是阿柏西普，派姆單抗，納武單抗

6、，西妥昔單抗。
　　4、篩選關(guān)聯(lián)規(guī)則算法和頻數(shù)法（Yule's Q、PRR、ROR、x2）挖掘結(jié)果中信號(hào)強(qiáng)度和重合度較高的基因——不良反應(yīng)配對(duì)結(jié)合相關(guān)的藥物進(jìn)行分析，分別是阿柏西普各部位出血不良反應(yīng)研究、派姆單抗皮膚不良反應(yīng)研究和西妥昔單抗呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)研究。
　　研究結(jié)論:
　　本研究構(gòu)建了單克隆抗體靶向抗腫瘤藥物——基因——不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)，聯(lián)合運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則挖掘算法和頻數(shù)法進(jìn)行信號(hào)挖掘;對(duì)比關(guān)聯(lián)規(guī)則算法和頻數(shù)